تاريخچه صنايع داروسازي جهان

دكتر بهنام اسماعيلي

Bayer

قطران به عنوان فرآورده جانبي ، سياه رنگ و چسبناك صنايع ذغال سنگ را مي توان به رنگ هاي روشن و براق تبديل كرد. كشف اين موضوع در قرن نوزدهم در عالم شيمي غوغايي به پا كرد كه موجب تحقيقات بسيار گسترده اي جهت تهيه رنگ هاي صناعي به جاي رنگ هاي طبيعي ولي گرانقيمت گرديد. در همين زمان يعني دقيقا در سال 1863 اين موضوع توجه يك بازرگان ابريشم به نام Fridrich Bayer و يك توليد كننده منسوجات به نام Friedrich Weskott هر دو اهل آلمان را به خود جلب كرد و اين دو تصميم به سرمايه گذاري در اين زمينه گرفتند كه نتيجه آن تاسيس شركت Bayer Co در سال 1863 بود. شركت جديد به زودي به صورت يكي از عمده ترين توليد كننده هاي رنگ در اروپا درآمد. شهرت شركت باير به عنوان يك توليد كننده مواد دارويي نتيجه توانايي بسيار بالاي اين شركت در توليد فرآورده هاي شيميايي بوده است.

شيمي دان هاي شاغل در باير تا سال 1900 كليه فرآورده هاي جديد شيميايي توليد شده را از نظر مارآيي دارويي آن ها نيز مورد آزمايش قرار مي دادند. اولين موردي كه باعث شد باير وارد جرگه داروسازان شود در سال 1888 اتفاق افتاد. در اين سال يك شيميدان برجسته آلماني به نام Carl Duisberg متوجه شد كه بين يك داروي جديد به نام Acetophenetidin و ضايعات حاصله از فرايند توليد رنگ هاي آنيلين تشابهاتي وجود دارد. چندي بعد باير ضايعات قبلا غير قابل استفاده را در مقادير زياد به عنوان دارويي با نام phenacetin به بازار عرضه كرد كه به طور گسترده اي در مقابله با اپيدمي انفولانزا طي سال هاي 1892 ـ 1888 مورد استفاده قرار گرفت. شيميدان گفته شده به سرعت در باير ارتقاء مقام يافت و طي پنجاه سال بعد موفقيت هاي بسياري را در اين شركت سرپرستي كرد. در آستانه قرن بيستم باير دو داروي بسيار برجسته را به بازار معرفي كرد. باي ردر سال 1898 مسكني به نام Diacetylmor phine را با نام تجاري Heroin و سال بعد Acetyl salicylic acid را تحت نام تجاري معروف Aspirin توليد و به بازار فرستاد. نكته جالب اين كه هر دوي اين

داروها قبلا توسط شيمي دان هاي ديگر و در ساير شركت هاي داروسازي توليد شده بودند ولي باير اولين شركتي بود كه ارزش درماين و آتيه اين دو دارو را درك كرد. در اوايل قرن بيستم آسپرين به عنوان مسكن كاملا در بازار جا افتاده بود و مطالعات روي ساير موارد به كارگيري آن شروع شده بود.

هروئين در ابتدا به عنوان مهار كننده سرفه و در درمان اعتياد به مرفين و كدئين به كار مي رفت ولي به زودي اثرات اعتياد آور و خطرناك آن ( سال 1905 ) مشخص شد. باير تا سال 1913 به سومين شركت بزرگ شيميايي دنيا با بيش از 1000 كارمند تبديل شد. باير صاحب 8000 مورد patent براي رنگ ها ، داروها و مواد شيميايي توليد ي خود از جمله لاستيك صناعي بوده است. طي جنگ جهاني اول باير به كمك دولت آلمان آمد و كارخانجات توليد رنگ و مواد شيميايي را براي توليد مواد منفجره بسيج كرد. حتي پس از اتمام جنگ نيز باير به توليد تي ان تي براي دولت آلمان ادامه داد. ساير سلاح هاي شيميايي توليد شده توسط باير Chlorine phosgene و گاز خردل بوده اند. در زمان جنگ و برابر قرار داد ورساي كليه مايملك آلمان در خارج از اين كشور مصادره شد كه اين شامل شركت هاي وابسته به باير نيز گرديد.

به همين علت املاك باير ، امتيازات متعلق به اين شركت و حتي اسامي تجاري معروف متعلق به باير از جمله داروي آسپرين در امريكا توسط شركتي به نام ssterling Drug فعال در نيويورك تصاحب شد. پس از اتمام جنگ ركورد و عوارض باقيمانده از جنگ چهرة آلمان را كاملا تغيير داد. شركت هاي آلماني براي مقابله با وضعيت پيش آمده سريعا با يكديگر متحد و ادغام شده و در سال 1952 بزرگ ترين گرروه صنعتي جهان را تحت نام I.G.Farben تشكيل دادند كه شامل چند شركت معظم از جمله باير، گروه BASF و گروه صنعتي بوش مي شد. بخش دارويي شركت جديدالتاسيس عملا با نام باير در بازار حضور يافت.

مطالعات انجام شده توسط باير در زمينه توليد رنگ هاي مختلف طي نيمه اول قرن بيستم داروهاي بسياري را در اختيار جامعه پزشكي قرار داد. در سال 1908 توليد نوعي رنگ صناعي نارنجي ـ

قرمزاساس توليد داروهاي سولفا قرار گرفت كه در درمان پنوموني موثر بودند. Germanin داروي مشتق از رنگ ديگري بود كه توسط باير براي درمان بيماري خواب آفريقايي به بازار عرضه عرضه شد. مشتقات جرمانين طي دهه سي قرن بيستم ابتدا در درمان مالاريا و سپس در دهه چهل در كوري رودخانه اي به كار گرفته شدند. مطالعات مربوط به توليد داروهاي سولفا به خصوص نسل جديدتر اين اقلام كه در سال 1939 به بازار عرضه شدند جايزه نوبل را براي محقق باير به نام Gerhard Domagk به ارمغان آورد گرچه ممنوعيت اعمال شده توسط هيلتر مانع دريافت اين جايزه توسط دكتر دوماگ گرديد. تيره ترين دوران فعاليت باير به عنوان بخشي از I.G.Farben در زمان جنگ جهاني دوم رقم خورد. از جمله مواردي كه بسيار بحث برانگيز بوده است انجام آزمون هاي مربوط به داروهاي جديد باير بر روي زندانيان جنگي بود. موضوع ديگر تامين مالي آزمايشات وحشتناك انجام شده توسط Joseph mngele يا فرشتة مرگ توسط شركت باير است. توليد گاز ZY Klon B كه در اعدام هاي دسته جمعي زندانيان به كار گرفته شد توسط I.J.Farben انجام شد. سيزده تن از مديران ارشد I.G.Farben در سال 1947 توسط دادگاه نورنبرگ به عنوان جنايتكار جنگي تحت محاكمه قرار گرفتند و به زندان هاي حداكثر هشت ساله محكوم شدند. كميسيون عالي رسيدگي مننده به جنايت هاي جنگي دستور انحلال I.G.Farben را در سال 1950 صادر كرد و گروه عظيم مورد نظر به دوازده شركت مستقل تبديل شد كه شركت باير به عنوان بخشي از گروه Farbenfabtiken Bayer Aktiengesell schaft از سال 1951 مجددا به صورت غعال در زمينه توليد مواد شيميايي و دارويي وارد بازار شد. بزرگ ترين موفقيت باير در دوران پس از جنگ علاوه بر بازسازي كليه صدمات و خرابي هاي باقيمانده از جنگ در حضور قوي اين شركت در بازارهاي جهاني ، توليد قابل توجه از هر دو نظركيفي و كمي و نيز توجه خاص به موفقيت در بازار امريكا بوده است. براي درك موفقيت باير بد نيست بدانيد كه طي كمتر از دو دهه يعني تا اواسط دهه هفتاد قرن بيستم باير مجددا با بيش از 6000 فرآورده شيميايي و دارويي در بازار جهاني حضور داشت.

باير براي تقويت توان دارويي خود در سال 1974 لابراتورهاي دارويي cutter و سپس در سال 1978 دو شركت دارويي Alka - Seltzer و Miles را خريداري كرد. تلاش باير براي بازپس گييري امتيازات از دست رفته در امريكا تا سال 1988 ادامه يافت. در اين سال باير شركت دارويي sterling را خريداري و براي اولين بار پس از جنگ جهاني اول حق استفاده از نام باير و امتيازات patent خود را مجددا به دست آورد.

در حال حاضر باير با بيش از 120000 پرسنل و توليد بيش از ده هزار فرآورده حضوري قوي در بازار جهاني دارد. شركت باير هنوز هم به عنوان يك كاشف و توليد كننده فرآورده هاي شيميايي شناخته مي شود امري كه هر سال بيش از يك ميليارد دلار براي آن هزينه مي شود.

Boehringer Ingelheim

دفاتر مركزي شركت بوهرينگر اينگلهايم امروزه نيز در شهر اينگلهايم آلمان قرار دارند جايي كه شركت در سال 1885 پايه گذاري شد. در واقع امروزه گروه بوهرينگر مجموعه اي از شركت هاي متعدد است كه توسط كميته اي از سهام داران خصوصي اداره مي شود. از نظر فعاليت شركت بوهرينگر را به عنوان شركتي با خط مشي هاي طويل المدت مي شناسند. اين شركت توسط Albert Boe hringer پايه گذاري شد كه به طور خانودادگي در زمينه مواد شيميايي فعاليت مي كردند. بوهرينگر فعاليت خود را با استخدام بيست نفر براي توليد انواع تارتاريك اسيد شروع كرد كه در داروخانه ها و كارخانه هاي رنگ سازي استفاده مي شد. ده سال بعد بوهرينگر به صورت پيشگام توليد اسيد لاكتيك با استفاده از باكتري ها و در مقادير زياد در تمام دنيا شناخته شده بود. اين پيشرفت موقعيت شركت بوهرينگر را در بازار جهاني مواد شيميايي كاملا تثبيت كرد. موفقيت بوهرينگر در تهيه قرص هايي با دزاژ معين عملا اين شركت را به جرگه داروسازان وارد كرد. در سال 1905 بوهرينگر به منظور توليد مرفين و كدئين استخراج و افزايش تهيه عصاره هاي گياهي به تدريج داروهاي بوهرينگر در تمام داروخانه هاي آلمان حضور پيدا كردند.

بوهرينگر در سال 1924 گروه تخصصي داروسازي خود را در هامبورگ پايه گذاري كرده و توليد

مخدرها را شروع كرد. طي جنگ جهاني دوم گرچه مطالعات R D بوهرينگر ادامه يافت ولي توليد اسيدهاي آلي ساخت اين شركت موقتا متوقف شد. بوهرينگر طي دهه هاي پنجاه و شصت بيستم به تدريج به بازارهاي خارجي راه پيدا كرد و تعدادي داروي جديد قلبي ـ عروقي و تنفسي به داروهاي بوهرينگر اضافه شدند.

بوهرينگر طي دو دهه بعد به عرصه جديد مهندسي ژنتيك و توليد پروتئين هاي فعال درماني وارد و موفقيت هاي قابل توجهي كسب نمود. ما حصل اين مطالعات تهيه اينترفرون امگا ( از كشت ياخته هاي انساني ) ، اينترفرون گاما manganes e superoxide ( تهيه شده از منابع ميكروبي ) بود.

Bristol - Myers Squibb

يك قرن پيش دو شركت داروسازي به نام هاي Bristol - Myers و squibb پايه گذاري شدند به زو.دي به دو غول داروسازي تبديل گرديدند. دو شركت مذكور تا دهه چهل قرن بيستم كه به طور هم زمان به توليد پني سيلين پرداختند كاملا در دو زمينه متفاوت فعاليت مي كردند.

در سال 1887 دو امريكايي به اسامي William Mclaren Bristol و John Ripiey Myers با سرمايه اوليه 5000 دلار در شركتي به نام clinton pharmaceuticals سرمايه گذاري و عملا آن را به شركت B M نوعي مسهل حاوي املاح معدني به نام Sal Heppatica بود كه با حل كردن در آب محلولي با طعم و اثرات آب معدني توليد مي كرد. اين دارو تا هشت سال از اقلام پر فروش BM بود. اولين موفقيت عمده دارويي BM عرضه Ipana Toothpaste بود كه حاوي نوعي ضد عفوني كننده يوده و براي جلوگيري از خونريزي لثه به كار برده مي شد. خمير دندان مذكور شركت BM را به يك شركت ملي مهم تبديل كرد و راه را براي ورود به بازار جهاني گشود. گرچه BM داروهاي متعددي را توليد مي كرد ولي عملا تا مدت ها تمامي توجه آن ها به بازار SAL HEPATIC IPANA و نيز مواد ضد عفوني كننده و شربت هاي سرفه بود.

شركت اسكويپ از ابتدا عمدتا در زمينه داروسازي فعاليت مي كرد. اين شركت در سال 1856 توسط Edward Robinson Squibb در بروكلين نيويورك تاسيس شد. پس از مزگ وي در سال 1906 فرزندانش شركت را فروختند گرچه شركت به افتخار تلاش و موفقيت هاي بنيانگذار آن

همچنان اسكويپ ناميده مي شد. شركت اسكويپ در سال 1944 بزرگ ترين كارخانه توليد پني سيلين جهان را راه اندازي كرد. در همين زمان شركت BM نيز لابراتورهاي CHEPLIN را خريد كه تخصص اصلي آن روش هاي تخمير بوده و بدين ترتيب BM نيز عملا به عرصه توليد پني سيلين وارد شده و رقيب اسكويپ گرديد.

طي ده هاي پنجاه و شصت قرن بيستم اسكويپ به عرصه هاي ديگري از جمله مواد كشاورزي ، غذاي كودك ، مواد آرايشي و غيره نيز وارد شده و شركت هاي وابسته متعددي را پايه گذاري كرد.

گروه تحقيقاتي اسكويپ در سال 1975 داروي CAPOTEN را كشف كردند كه اولين دارو از گروهي از داروهاي فشار خون به نام مهار كننده هاي استريل كولين استراز محسوب مي شود. اين دارو انقلابي در درمان فشار خون به پا كرد. در همين زمان BM نيز مجددا به توليد فرآروده هاي غير دارويي روي آورد و در اين راستا شركت CLAIROL را كه توليد كننده رنگ مو بود خريداري كرد كه طي چند سال بعد موفقيت زيادي براي BM به ارمغان آورد. BM بعدا شركت Mead Johnson را نيز خريد كه توليد كننده مواد غذايي از جمله شير خشك است. دو شركت BM و اسكويپ در سال 1989 به يكديگر پيوستند تا هر چه بيشتر بازارهاي جهاني خود را گسترش دهند. در آن سال BMS دومين شركت بزرگ داروسازي جهان بود. BMS در ساال 1991 جايزه انستيتو سرطان امريكا را به خاطر عرضه داروي PACLITAXEL با نام تجاري Taxol به دست آورد. داروي مهم ديگر BMS داروي ضد كلسترول Pravachol يا pravastatin است.

Eli - lily and Company

شركت الاي ليلي را به حق محصول جنگ داخلي امريكا مي دانند. شركت ليلي در سال 1876 توسط سرهنگ الاي ليلي در ايندنياپوليس امريكا تاسيس شد. سرهنگ الاي ليلي داروساز شيميدان و از جمله مجروحان جنگ داخلي امريكا بود. در آن دوران كه داروهاي ناكارآمد موجود بسياري را از توانايي دانش داروسازي نا اميد كرده بود سسرهنگ الاي ليلي شركت خود را با اين هدف كه داروهاي كارآمد و بسيار موثر توليد خواهد كرد ، بنا نهاد. سرهنگ الاي ليلي شيمي داني به نام Ernest Eberhaed را در سال 1886 استخدام كرد كه مطالعات او شركت ليلي را كاملا متحول ساخت. شهرت اصلي ليلي به علت توانايي بالاي آن براي خالص سازي و تهيه انسولين مي باشد.

اولين ساخت ليلي در سال 1922 به بازار عرضه شد. زمينه مهم ديگر مطالعاتي ليلي كم خوني پرنيشيور و امراض كشنده خوني بوده است به طوري كه تيم مطالعاتي ليل به طور مشترك جايزه نوبل را براي كشف درمان كم خوني با عصاره جگر دريافت كردند.ليلي هم چنين از اولين شركت هاي داروسازي بود كه وارد عرصه توليد پني سيلين شد ،آنتي بيوتيك اريترومايسين كه در موارد وجود حساسيت به پني سيلين استفاده مي شود براي اولين بار توسط ليلي تهيه و توليد گرديد. در دهه پنجاه قرن گذشته نيز ليلي ونكومايسين را كشف و به بازار فرستاد كه هم چنان از آنتي بيوتيك هاي قوي در دسترس محسوب مي شود. در سال 1980 شركت ليلي درگير مشكل داروي Darvon گرديد كه به عنوان يك مسكن پر مصرف از فروش خوبي برخوردار بود ولي به تدريج مشكل بروز وابستگي و اعتياد به اين دارو گزارش و مشخص شد. ليلي در سال 1982 نيز مجبور شد داروي ضد آرتريت خود با نام Oraflax را تنها يك ماه پس از تاييد توسط FDA از بازار جمع آوري كند. علت اين امر بروز يرقان شديد و كشنده در بيماران مصرف كننده Oraflax بود. نهايتا ليلي در مورد 25 بيمار گناهكار شناخته شد و مجبور به پرداخت غرامت 25 هزار دلاري شد.

شركت ليلي در سال 1982 انسولين انساني يا Humulin را به توليد رسانيد كه اولين داروي توليد شده با روش ژنتيكي يا نوتركيب محسوب مي شود. علي رغم موفقيت هاي قابل توجه ليلي در مرود توليد انسولين ،مهم ترين و معروف ترين داروي ليلي prozac است كه تا كنون پر فروشترين داروي ضد افسردگي جهان بوده است.

Glaxo - Wellcome

شركت گلاكسو ولكام از ادغام دو شركت گلاكسو و ولكام در سال 1995 به وجود آمد. زمينه تخصصي فعاليت اين شركت انجام مطالعات و توليد داروهاي ضد سرطان ، مراقبت هاي ويژه ، دستگاه عصبي مركزي ، ضد ويروس و قلبي ـ عروقي بوده است.

گلاكسو در سال 1873 توسط مهاجري به نام Joseph Nathan و به عنوان يك شركت بازرگاني در نيوزيلند تاسيس شد. شركت گلاكسو ابتدا در زمينه صادرات و واردات انواع كالاها فعاليت مي كرد. Nathan طي يك مسافرت بازرگاني به لندن و به طور اتفاقي امتياز مربوط به يك روش خاص

توليد شير خشك كودكان را خريد و بلافاصله شركت خود در نيوزيلند را به يك كارخانه توليد شير خشك تبديل كرد. فروش اوليه شير خشك مورد نظر بسيار نااميد كننده بود و Nathan براي كمك به فروش جهاني آن دفتري نيز در لندن افتتاح كرد و با تلاش فراوان توليدات كارخانه خود را به سوددهي رسانيد ولي يك سال بعد از دنيا رفت. در سال 1923 جانشين وي به نام Harry Jephcorr در كنفرانسي در واشنگتن به گروهي از محققان برخورد كه در زمينه تشخيص و جداسازي ويتامين D مطالعه كرده و علاقمند به واگذاري نتايج مطالعات خود بودند. Jephcott به سرعت پتانسيل بالاي دارو را درك كرد و كليه امتيازات مربوطه را خريداري و بدين ترتيب گلاكسو كه تنها شير خشك توليد مي كرد فعاليت خود را گسترش و اقدام به توليد فرآورده هاي حاوي ويتامين نمود. گلاكسو در دهه قرن بيستم شير خشكي با نام Ostremilk توليد كرد كه حاوي انواع ويتامين بود و به زودي به يك محصول بسيار پر فروش تبديل شد. در زمان جنگ جهاني دوم كليه امكانات گلاكسو در نيوزيلند منحل و به فروش رسيد و كليه امكانات در صنايع داروسازي جديد پايه گذاري شده در انگلستان و براي توليد انواع داروها از جمله پني سيلين به كار گرفته شد. پس از جنگ دانشمندان گلاكسو هم زمان با محققين شركت مرك آلمان براي توليد ويتامين B12 براي درمان آنمي پرنيشوز و نيز تهيه هورمون براي درمان كم كاري تيروئيد فعاليت كردند. گلاكسو طي سال هاي دهه هفتاد و براي رقابت با داروي پر فروش سايمتيدين يا تاگامت ساخت اسميت كلاين با همكاري شركت سوئيسي روش داروي بسيار معروف و پر فروش رانيتيدين يا زانتاك 25 درصد بازار جهاني را به دست آورده بود و شروع توليد آن در امريكا آن را به داروي اول در درمان زخم هاي گوارشي تبديل كرد.

شركت ولكام در سال 1870 توسط يك فارغ التحصيل جديد دانشكده داروسازي فيلادلفيا به بنام Silas M. Burroghs تاسيس شد. با پيوستن سرمايه گذاري جديدي به نام Henry S.Wellcome در سال 1880 شركت جديد Burronghs w2ellcome CO متولد شد. در اين زمان ولكام شركت را در لندن اداره مي كرد و شريكش Burroughs به مطالعه در مورد روش هاي توليد قرص پرداخت.

نتيجه فعاليت اين دو امتياز TABLOID بود كه نوعي روش در توليد قرص بود. ب اين روش آن ها قادر بودند قرص هايي حاوي يك هزارم گرم ماده موثره تا 60 گرم ماده موثره را توليد كنند. پس از مرگ Burrouhs در سال 1895 ، ولكام براي مدت سي سال شركت را به تنهايي اداره كرد. در زمان جنگ جهاني اول كه تحقيقات نقش مهمي يافته بود ولكام شركت خود را به دولت انگلستان واگذار كرد تا امكانات آن براي تحقيقات مربوط به جنگ به كار گرفته شود. در اين زمان شركت ولكام به توليد انواع واكسن ،آنتي توكسين و گاز گانگرن پرداخت. ولكام در سال 1963 در حالي كه شركت در وضعيت بدي به سر مي برد و او سال ها بود نقش فعالي در آن نداشت از دنيا رفت. تولد مجدد شركت در دهه چهل روي داد كه چند مسكن جديد توس شركت ولكام به بازار عرضه شد و انجام مطالعات R D در صدر فعاليت هاي شركت قرار گرفت. با افزايش فروش و درآمد به تدريج شركت ولكام فعاليت هاي خود را به خارج انگلستان از جمله ساير كشورهاي اروپايي ، آسيا و منطقه مديترانه گسترش داد. دو شركت گلاكسو و ولكام به طوري گسترده و قوي براي فروش محصولات خود از جمله داروي ضر آلرژي Plonase ، داروي ضد ميگرن Imitrex ، داروي ضد سرماخوردگي استنشاقي Relenza داروي ترك سيگار Zyban و تعدادي زيادي داروهاي ضد ايدز و ضد ويروس به بازارهاي جهاني وارد شد. ادغام گلاكسو ولكام و اسميت كلاين بيچام در سال 2000 شركن گلاكيو اسميت كلاين را پايه گذاري كرد كه در حال حاضر از جمله بزرگ ترين شركت داروسازي دنيا محسوب مي شود.