جايگاه تري اكسيد آرسنيك در درمان سرطان

دكتر منصور رستگار پناه ـ دكتر روح ا حسيني ـ دكتر غزال وصال ـ دكتر پونه سالاري

دانشگاه داروسازي ـ دانشگاه علوم پزشكي تهران

مقدمه

امروزه اثر بخشي تري اكسيد آرسنيك در درمان Acute promyelocytic Leukemia (APL) از هيجان انگيزترين تحولات طب نوين مي باشد. با وجود پيشرفت هاي زيادي كه در درمان اين نوع لوسمي با داروي ATRA (ALL - TRANS - RETIONOIC - ACID ) و شيمي درماني تركيبي حاصل شده ، حدودا در 20 تا 30 درصد بيماران ، بيماري عود كرده و منجر به مرگ مي شود كه در اين حال مي توان با پيوند مغز استخوان اين افراد را نجات داد (1،2). در گذشته در كشور چين ، در درمان پسوريازيس ، سيفليس و رماتيسم به عنوان طب سنتي از آرسنيك استفاده شده است (3). در يونان و رم باستان آرسنيك هم به عنوان دارو و هم به عنوان سم به كار مي رفته است. تا قبل از كشف پني سيلين در طب مغرب زمين ، براي درمان سيفليس استفاده مي شد و پس از آن به خاطر اثرات سرطان زايي فقط براي درمان تريپانوزوميازيس سيستم عصبي مركزي تجويز مي گرديد (5،4). در سال 1970 ميلادي ، تقريبا براي اولين بار آرسنيك به صورت تري اكسيد آرسنيك همراه با عصارهاي گياهي با نام ailing - 1 براي درمان بيماران ALP مصرف شد (7،6). مطالعات اوليه در Harbin Medical University به همراه مطالعات باليني كه در Shanghia Second Medical University انجام گرفت نتايج چشمگيري را در درمان بيماران با APL تازه تشخيص داده شده و يا relapsed APL به دنبال داشت. بيماران با mg 10 تري اكسيد آرسنيك IV كه طي 3 ـ 2 ساعت تزريق مي شد معالجه مي گرديدند. اين روش تك درماني باعث Complete Remission (CR) در 7/85 درصد بيماراني شد كه جديدالتشخيص (Newly Diagnosed ) بودند (8). هر چند در موارد عود APL بدون پيوند مغز استخوان (BMT) بهبودي ديده نمي شد ، مطالعات به عمل آمده در همين مراكز نشان داد كه آرسنيك در اين بيماران نيز به همان اندازه موثر است (9).

يكي از برتري هاي تري اكسيد آرسنيك نسبت به ساير داروهاي سايتوتوكسيك در درمان سرطان ها و به خصوص APL عدم سركوب مغز استخوان مي باشد. مطالعات انجام شده بر روي تري اكسيد آرسنيك و مطالعات باليني كه در حال انجام است آينده بسيار خوبي را براي تري اكسيد آرسنيك در درمان بيماري هاي بدخيم ترسيم مي كند. اخيرا سازمان دارو و غذاي آمريكا (FDA) مصرف اين دارو را در CML و ساير لوسمي هاي خوني علاوه بر APL نيز تاييد نموده است كه اين مي تواند تحولي بزرگ در درمان سرطان هاي خوني ايجاد كند. در سال جاري نيز در كشورمان اين دارو به فهرست داروهاي ايران نيز افزوده شده و مورد تاييد اداره كل نظارت بر دارو و وزاارت بهداشت درمان و آموزش پزشكي قرار گرفته است. اين دارو هم اكنون در داخل كشور نيز توليد مي شود. و در مرحله مطالعات باليني مي باشد . نتايج اوليه بسيار اميدوار كننده است.

خصوصيات شيميايي آرسنيك

آرسنيك در خاك ، اب و هوا وجود دارد. استفاده از حشره كش ها و علف كش هاي حاوي آرسنيك باعث افزايش آرسنيك محيط شده است و ميانگين مصرف روزانه آرسنيك حدود mcg300 است كه تقريبا تمام آن با غذا و آب وارد بدن مي شود (10). آرسنيك به سه فرم فلزي ، سه ظرفيتي و پنج ظرفيتي وجود دارد. فرم پنج ظرفيتي آن در گذشته به عنوان Spirocheticidal Trypanocidal استفاده مي گرديد كه به علت عوارض چشمي سمي تر است. آرسنيك هاي آلي كه در بسياري از آبزيان وجود دارد به fisharsnic معروف است كه غير سمي مي باشند (12،11). آرسنيك هم چنين به عنوان يك طولاني مدت باعث سرطان هاي پوست و ريه شود (2،1).

سميت هر يك از فم هاي آرسنيك به سرعت دفع از بدن و درجه تجمع در بافت هاي بدن بستگي دارد. به طور كلي ميزان سميت آرسنيك آلي از همه كمتر بوده و سپس به ترتيب AS +5 و AS+3 و arsine (AsH3) قرار مي گيرد. مكانيسم سميت آرسنيك به صورت مهار گروه هاي سولفيدريل آنزيم هاي سلولي است. آرسنيك غير آلي تمايل بيشتري جهت اتصال به پروتئين هاي حاوي گروه SH دارد و به همين علت سمي تر است (13).

آرسنيك پنج ظرفيتي نيز نسبت به فرم سه ظرفيتي تمايل كمتري براي اتصال به گروه هاي تيول دارد و سميتش كمتر است. مهار آنزيم هاي داراي سولفيدريل منجر به نقص در فسفريلاسييون اكسيداتيو مي شود و در حقيقت اين اثر به سه طريق ايجاد مي گردد : فعال كردنبعضي كينازها ، مهار فسفاتازهاي وابسته به تيول ، دخالت در واكنش هاي فسفوترانسفراز (14).

مكانيسم اثر آرسنيك

آرسنيك به طريق مختلفي عمل مي كند برخي از آن ها شامل :

1. القاي اپوپتوزيس كه در دوزهاي پايين اثر انتخابي در فاز M و C2 دارد و در دوز بالا به صورت غير وابسته به چرخه سلولي عمل مي كند كه محتواي گلوتاتيون داخل سلولي بر روي اپوپتوزيس ناشي از آرسنيك اثر مهمي دارد (18،17،16،15).

2. افزايش بيان شاخص هاي بلوغ سلولي و ايجاد تمايز سلولي (20،19).

3. استيلاسيون هيستون ها و دخالت در رونويسي (Transcription) ژن ها.

4. مهار آنژيوژنز به واسطه اختلال در توليد VEGF (28 ـ 21).

طبق مطالعات انساني انجام شده آرسنيك بر (Acute T Cell Leukemia) ATL سرطان سر و گردن ، سرطان معده ، هپاتوكارسينوم ، سرطان پروستات ، تخمدان و مري هم موثر است.

استفاده هاي درماني آرسنيك

در گذشته از آرسنيك جهت التيام زخم خا ، درمان طاعون ، درمان مالاريا ، درمان سيفليس ، تريپانوزوميازيس و بيماري رماتيسمي استفاده شده است. محلول Fowler (پتاسيم آرسنيت) نيز براي درمان آسم chorea ، اگزما ، هوچكين ، پمفيگوس ، آنمي پرنيشور و پسوريازيس اثرات خوبي داشته است.

امروزه با توجه به مكانيسم اثر آرسنيك مطالعات گوناگوني در مورد استفاده از آرسنيك در درمان بيماري هاي زير در دست انجام است :

CML / CLL / Non - Hodgkin Lymphoma هوچكين ، ALL / Multiple Myeloma / AML سرطان پروستات پيشرفته مقاوم به هورمون ، سرطان سلول هاي كليوي ، سرطان سرويكال پيشرفته ، كار سينوم مثانه.

مورد مصرف پذيرفته شده آن توسط FDA در سال 2000 عبارت از : موارد عود و خط اول درمان AML از نوع M3 مي باشد و براي مصرف در ساير لوسمي ها در سال 2001 نيز به عنوان Orphan Drug مورد تاييد قرار گرفت.

فارماكوكينتيك دارو

جذب آرسنيك هاي با حلاليت كم در آب مثل تري اكسيد آرسنيك بسيار به خصوصيات فيزيكي آن وابسته است. ذرات درشت كمتر سمي هستند چون قبل از حل شدن در مدفوع دفع مي شوند. نمك هاي آرسنيك حلاليت در آب بيشتر و جذب بيشتري نسبت به فرم اكسيد دارند. فرم هاي سه ظرفيتي و پنج ظرفيتي آرسنيك جذب گوارشي بالايي دارند.

توزيع آرسنيك بستگي به طول مدت تجويز و نوع آرسنيك مصرفي دارد. آرسنيك به صورت عمده در كبد ، كليه ، قلب و ريه ذخيرهه مي شود و به علت مقادير زياد گروه هاي سولفيدريل در كراتين غلظت هاي بالاي آرسنيك ( حدودا 7 ـ 5 برابر قبل از درمان ) در مو و ناخن ديده مي شود ( رسوب آرسنيك در موها 2 هفته پس از تجويز شروع مي شود و در اين جا سال ها باقي مي ماند). حجم توزيعي دارو تقريبا 4 ليتر است و 96 درصد آن به هموگلوبين متصل مي شود (29). آرسنيك پنج ظرفيتي تحت تاثير گلوتاتيون ( آرسنيت) كه سپس در كبد و توسط آنزيم متل ترانسفراز متيله و سپس از راه هاي مختلفي دفع مي شود ( مدفوع ، ادرار ، عرق ، شير ، مو ، پوست ، ريه ) اما در انسان بيشتر از راه ادرار دفع مي شود ، نيمه عمر دفع ادراري آرسنيك 5 ـ3 روز است ( بسيار كوتاه تر از ساير فلزات است ) (30).

در مورد فارماكوكينتيك آرسنيك مطالعات بيشتري لازم است اما مطالعات قبلي نشان مي دهد كه تجويز مستمر آرسنيك تغييري در خصوصيات كينتيكي آن ايجاد نمي كند و باعث تغيير در غلظت پلاسمايي آن نمي شود (31).

اثرات آرسنيك بر سيستم هاي مختلف بدن

1. سيستم قلبي عروقي : آرسنيك غير آلي در دوز كم باعث وازوديلاتاسيون خفيف و در نهايت ، ادم و افزايش وزن مي شود. تغييرات ECG به صورت طولاني شدن QT موج هاي T غير

طبيعي بلوك AV نيز ديده مي شود كه شايع ترين آن ها طولاني شدن QT بوده و به وطور عمده در حوالي هفته اول تا پنجم پس از مصرف اتفاق افتاده و در انتهاي هفته هشتم به حد پايه خود بر مي گردد.

2. اثر بر سيستم گوارشي : دوز كم آرسنيك غير آلي با ايجاد وازوديلاتاسيون و Mild splancnic hyperemia و در نهايت ، transducation پلاسما از مويرگ ها منجر به تخريب بافتي و افزايش حركات دودي و اسهال آبكي مي شود. شروع علايم گوارشي ممكن است بسيار تدريجي باشد و در اين خصوص تهوع ، استفراغ ، بي اشتهايي و درد شكم مطرح شده است كه نياز به قطع دارو ندارند (32).

3. اثر بر كليه : اليگوري ، پروتئينوري و هماچوري از عوارض نادر آرسنيك است و به ندرت اتفاق مي افتد.

4. اثر بر پوست : گرگرفتگي ، خشكي پوست ، خارش و بثورات است كه اغلب نياز به قطع دارو نيست و با درممان هاي علامتي تسكين مي يابند. هيپرپيگمانتاسيون پشت و دست و پاها و هيپراكراتوز كف دست و پا نيز اتفاق مي افتد.

5. اثر بر سيستم اعصاب : شايع ترين اختلال نورولوژيك با آرسنيك ، نوروپاتي محيطي همراه با dyaeathesia است كه از عوارض تاخيري دارو مي باشد كه حتي پس از قطع مصرف ممكن است ديده شود. اين سندرم شبيه به سندرم گلين باره بوده اغلب قابل برگشت مي باشد و به چند ماه وقت جهت بهبود نياز دارد.

6. اثر بر خون : آرسنيك هاي غير آلي با تاثير بر استخوان موجب تغيير سلول هاي خوني به صورت آنمي ، لكوپني خفيف تا متوسط ائوزينوفيلي و حتي لكوسيتوز مي شود. برخي عوارض خوني آن ناشي از اختلال جذب اسيدفوليك است. ميلوساپرشن ناشي از آرسنيك بسيار كمتر از داروهاي سايتوتوكسيك بوده است.

7. اثر بر كبد : آرسنيك هاي غيرآلي و يا آلي مي توانند موجب انفيلتراسيون چربي در كبد و منجر به آسيب پارانشيم كبد و در نهايت افزايش ALP/ PT/SGPT/ SGOT و بيلي روبين شوند.

8. اثر بر گلوكونئوژنز : آرسنيك مي تواند با مهار پيرووات و دهيدروژناز باعث بروز يك سري تغييرات آنزيمي و هيپرگليسمي خفيف خواهد بود (34،33).

9. اثرات كارسينوژن و تراتوژن : شواهد اپيدميولوژيك بيماران بيان مي كند كه مصرف طولاني مدت آرسنيك در آب آشاميدني و يا تماس طولاني مدت با ارسنيك هاي غير آلي باعث بروز سرطان پوست ، ريه و كبد مي شود اما بايد توجه داشت كه در اين مطالعات انساني ، احتمال تماس هم زمان با ساير كارسينوژن ها وجود داشته و بنابراين ، قابل اطمينان نيست (36،35). در خانم ها در گروه سني باروري بايد توصيه شود كه در صورت مصرف تري اكسيد آرسنيك نبايد باردار شوند و بهتر است كه چنين توصيه اي به آقايان نيز انجام گيرد.

10. عارضه ديگر اين دارو هيپرلكوسيتوز است نكه تعداد WBC ممكن است به بيش از mcg10×10 برسد كه ممكن است با شيمي درماني بهبود يابد اما اين عارضه با مصرف ATRA بيشتر از آرسنيك ديده مي شود.

در مجموع ، شايع ترين عوارض dizziness ، سبكي سر و هيپوتانسيون حين انفوزيون ، هيپوكالمي ، هيپومنيزمي ، خستگي ، واكنش هاي پوستي به صورت بثورات خارش دار ، دردهاي عضلاني ، هيپرگليسمي خفيف ، تهوع ، استفراغ و اسهال مي باشد كه همگي قابل برگشت و غير وابسته ببه دوز هستند و نيازي به قطع دارو در اين موارد نيست.

جدي ترين عارضه تر ي اكسيد آرسنيك ، APL differentiation syndrome است كه با علايم اوليه اي نظير افزايش وزن ( به علت احتباس آب و نمك ) ، ديس پنه ، تب ، دردهاي عضلاني استخواني همراه است و علايم بعدي اين سندرم ديسترس تنفسي پيش رونده ، انفيلتراسيون ريوي، پلورال افيوژن ، نارسايي كليوي عيپوتانسيون و مرگ مي باشد (38،37).

اين سندرم در مراحل اوليه ـ در صورت تشخيص ( افزايش وزن ، تب ، ديس پنه ) ـ به درمان با كورتيكواستروييدها به خوبي پاسخ مي دهد. براي اين منظور مي توان از دگزامتازون 10 ميلي گرم دو بار در روز به مدت 3 روز و يا تا رفع علايم استفاده كرد. اكثر بيماران حين درمان اين سندرم نيازي به ثطع دارو پيدا نمي كنند ، در عين حال كه دگزامتازون اثري بر اثر بخشي تري اكسيد آرسنيك نخواهد داشت. اين عارضه با مصرف ATRA هم وجود دارد. (46 ـ 39 ).

تداخل دارويي

هنوز در مورد تداخل دارويي آن بررسي كاملي صورت نگرفته است اما از مصرف هم زمان آن با داروهايي كه QT را طولاني مي كنند بايد پرهيز شود. هم چنين اين دارو با داروهايي كه باعث تغييرات الكتروليتي مي شوند نظير مدرها و يا آمفوتريسين B نيز بايد با احتياط مصرف شود. IFN-A و Vit C با دارو اثر سينرژيستيك دارند.

موارد منع مصرف

در صورت بروز واكنش هاي Hypersensitivity نبايد مجددا استفاده شود.

موارد احتياط

بيماري زمينه اي قلبي ( هيپرتانسيون ، نارسايي قلبي ، اختلالات هدايتي قلبي ) ، ديابت ، سابقه نوروپاتي محيطي ، دوره حاملگي يا شيردهي.

مقدار مصرف تري اكسيد آرسنيك

درمان induction با ميزان 15/0 ميلي گرم به ازاي هر كيلوگرم از وزن بدن تا حداكثر 10 ميلي گرم تا زمان complete remission (CR) شروع مي شود. كل دوز اين مرحله نبايد از 60 دوز بيشتر باشد. مدت زمان لازم جهت بروز CR در مطالعات مختلف با توجه به اسمير خون محيطي 47 روز و با توجه به مغز استخوان 33 روز بوده است.

PLT 100/000 WBC 3000/CR = Blast <5% in BM

Consolidation Therapy ، 6 ـ 3 هفته پس از پايان Induction Therapy صورت گرفته و با همان دوز براي 25 دوز و يا حداكثر به مدت 5 هفته تزريق مي شود.

شكل دارويي و پايداري دارو

دارو با نام تجاري Trisenox و شكل آمپول 10 mg / 10ml است كه در دماي اتاق پايدار است توسط شركت آمريكايي Cell Therapeutic Inc تهيه و توزيع مي شود. شكل ديگر دارو كه در داخل كشور توليد مي شود ( كار مشترك گروه داروسازي باليني و گروه سم شناسي دانشكده داروسازي دانشگاه علوم پزشكي تهران مي باشد ) به صورت ويال هاي 10mg / 10ml مي باشد و در دماي اتاق نيز پايدار است. فرآورده اي كه توسط D5W و NS يا رينگر لاكتات رقيق شده است تا 24 ساعت در دماي اتاق و تا 48 ساعت در يخچال پايدار است. فرمول مولكولي آن AS2 O3 و وزن مولكولي آن 197.8 مي باشد.

نكات قابل توصيه

1. فراسنج هاي ارزيابي اثرات درماني دارو شامل تعيين CBC وضعيت انعقادي ، BMAيا BMBمي باشد.

2. فراسنج هاي ارزيابي اثرات سمي دارو شامل WBC - Hb بيوشيمي خون ، LFT, BS عملكرد كليه ، الكتروليت ها ، علايم حياتي حين و پس از تزريق ، وزن بدن ، EKG ارزيابي وضعيت نورولوژيك علايم سميت ( ادم ، ديس پنه ، تهوع شديد ، بثورات ) مي باشد. در صورت بروز اختلال الكتروليتي بايد اصلاح صورت بگيرد و در صورت طولاني شدن QTبيش از 500ms دارو بايد قطع گردد. بهتر است الكتروليت ها و وضعيت انعقادي بيمار و همچنين EKG هر هفته 2 بار ارزيابي شود.

3. در حين درمان با آرسنيك غلظت پتاسيم بايد بيش از 4 mg/ dl و غلظت منيزيم بايد بيش از 1/8 mg/dl نگه داشته شود.

4. در صورت طولاني شدن QT بيش از ms500 بايد دارو تا رسيدن QT به كمتر از ms460 قطع گردد.

5. در مورد استفاده از دارو در اطفال مطالعات كافي صورت نگرفته است اما در گروه سني بالاي 14 سال مي توان با دوز معادل دوز بزرگسالان از دارو استفاده كرد.

6. در بيماران با اختلال عملكرد كبدي يا كليوي مطالعه اي صورت نگرفته است اما بهتر است در بيماران كليوي با احتياط مصرف شود.

7. در صورت بروز علايم جدي سميت حاد ( تشنج ، ضعف عضلاني Confusion ) دارو بايد به سرعت قطع شده و از كيلاتورها استفاده گردد. پروتكل معمول براي سميت حاد شامل ديمركاپرول با دوز 3mg/kg به صورت IM هر 4 ساعت تا زمان رفع علايم است. پس از آن مي توان از پني سيلامين با دوز 250 mg خوراكي حداكثر 4 بار در روز استفاده كرد.

8. هر ويال آن در 100 تا 250 سي سي دكستروز 5 درصد و يا NS رقيق شود. نبايد هم زمان با داروهاي ديگر مخلوط شود. دارو بايد به صورت IV و در طي 2 ـ 1 ساعت تزريق شود. در صورت بروز واكنش هاي حاد وازوموتور مي توان مدت تزريق را تا 4 ساعت افزايش داد. كاتتروريد مركزي لازم نيست.

9.در مورد Handling دارو ، دستورالعمل Handling داروهاي ضد سرطان بايد رعايت شود.

10.مصرف در حاملگي : گروه D مي باشد. اين دارو در حيوانات آزمايشگاهي از جفت عبور كرده و باعث صدمه به جنين مي شود.

9. مصرف در شيردهي : آرسنيك در شير ترشح مي شود و بايستي يا دارو قطع شود و يا شيردهي انجام نگيرد.

در نهايت ، با توجه به اين كه احتمال عود در بيماران AML از نوع M3 كه پس از اولين CR , induction نيافته اند زياد مي باشد و در صورت عود بيمار پاسخ دهي خوبي به درمان هاي رايج ندارد ، ديده شده است كه در اين موارد با استفاده از ارسنيك در بعضي مطالعات ميزان CR حدود 93 ـ 66 درصد بوده است. مصرف آرسنيك در افراد مبتلا به CR كمتر و هپاتوتوكسيته بيشتر همراه بوده است (47).

منابع

1. Gallagher RE.Arsnic - new life for an old potion (editorial) N Engl J Med.1998;339 - 1391.

2. Soignet SL Maslak p Wang Z- G et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia arsenic trioxide.N Engl J Med. 1998;339: 1314 - 1348.

3. Klassen CD.Heavy metals and heavy metal antagonists. In : Hardman JG Gilman AG Limbied LE eds.Goodman & Gilman s the pharmacological Basis of Therapeutics.New York: MC Graw - Hill 1996; 1649 - 1672.

4.Sun HD Mal HuX- C et al. Ailing 1 treated 32 cases of acute promyelocytic leukemia.Crin J Integrat Crin west Med 1992;12:170 - 172.

5. Niu C /Yan H/ Yu T et al. Studies on treatment of APL with arsenic trioxide: remission induction / follow - up / and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 reapsed APL patients. Blood 1999; 94 : 335 - 3324.