داروهاي جديد تضعيف كننده سيستم ايمني

دكتر ليلا معزي گروه فارماكولوژي دانشكده پزشكي ـ دانشگاه علوم پزشكي تهران

مقدمه

در سال هاي اخير تعداد زيادي از مولكول هاي كوچك و بزرگ كشف شده ، به عنوان داروهاي تضعيف كننده ايمني جديد در پيوند اعضا مورد استفاده قرار گرفته اند. در اين مقاله داروهاي مايكوفنولات موفتايل ، لفلونمايد ، سيروليموس و تاكروليموس كه در بيماران خاصيت تضعيف كننده سيستم ايمني دارند ، مورد بحث و بررسي قرار خواهد گرفت.

در درمان هاي معمول تضعيف سيستم ايمني ، عموما موجب كاهش دفع پيوند ، همراه با افزايش بروز عفونت و بد خيمي است. اما داده هاي آماري حاصل از فاز ااا داروهاي مذكور نشان مي دهد كاهش دفع حاد پيوند در اين داورها در سال اول پس از پيوند ، با افزايش بروز عفونت و بد خيمي همراه نبوده است. چون اغلب داروهاي جديد با مكانيسم هاي متفاوت عمل مي نمايند ، طبيعتا سميت هاي متفاوتي نيز خواهند داشت. از اين رو ، مصرف هم زمان اين داروها ، فرصت استفاده از تركيباتي را مي دهد كه مسيرهاي مختلف ايمني را مهار نموده اند ، در حالي كه سميت آن ها با يكديگر هم پوشاني ندارد. به اين ترتيب گسترش داروهاي جديد پزشكان را قادر خواهد ساخت تا درباره هر بيمار ، رژيم درماني خاص آن بيمار را تعيين نمايند (1).

مايكوفنولات موفتايل (Cellcept ) Mofetil ) (Mycophenolate )

مايكوفنوليك اسيد (MPA) براي اولين بار در سال 1896 از كشت پني سيليوم به دست آمد ، سپس اثرات ضد قارچ ، ضد باكتري ، ضد تومور و ضد پسوريازيس اين دارو آشكار گرديد ، اما هيچ كدام منجر به استفاده كلينيكي نگرديد. پس از آن استر MPA ، مايكوفنولات موفتايل (MMF) كه فراهمي زيستي بيشتري نسبت به MPA دارد اثرات اميدوار كننده اي در پيوند كليه و كبد از خود نشان داد. MMF در سال هاي 1995 و 1998 ، به ترتيب جهت استفاده در دفع حاد پيوند آلوگرافت كليه و قلب توسط FDA مورد تاييد قرار گرفت. علي رغم حضور داروهاي جديد پوريني و پيريميديني ، در حال حاضر MMF ، مهم ترين كانديدا در جايگزين شدن به جاي آزاتيوپرين مي باشد.

فارماكوكينتيك

MMF ، 2 ـ مورفولين اتيل استر MPA يك پيش دارو بوده ، در فرم خوراكي به سرعت و به طور كامل توسط استرازهاي پلاسما به متابوليت فعال خود MPA هيدروليز مي شود. MMF به طور كامل در الكل محلول بوده و همچنين كمي محلول در آب مي باشد. حجم توزيع اين دارو و در تجويز خوراكي يا وريدي L/kg 6/3 مي باشد. MPA تقريبا به طور كامل ( 99 درصد ) به آلبومين پلاسما متصل شده ، در كبد به وسيله آنزيم اوريدين دي فسفات ـ گلوكورونوزيل ترانسفراز به مايكوفنوليك اسيد گلوكورونيد (MPAG) متابوليزه مي شود كه از نظر فارماكولوژيكي فعاليت كمي دارد. تقريبا 87 درصد دارو ازز كليه و 6 درصد از مدفوع دفع مي شود (1). MPA چرخه روده اي ـ كبدي دارد كه منجر به سميت اين دارو در دستگاه گوارش مي شود. MPAG به وسيله آنزيم هاي مخاطي و فلور روده به MPA تبديل شده و بازجذب مي گردد كه باعث افزايش غلظت ثانويه در مطالعات فارماكوكينتيكي پس از 6 تا 12 و 24 ساعت مي شود.

نيمه عمر نهايي MPA با در نظر گرفتن چرخه روده اي ـ كبدي 8/15 ساعت مي باشد (1).

اشكال دارويي

MMF به صورت قرص هاي mg 500 و كپسول هاي mg 250 و در فرم داخل وريدي به صورت ملح هيدوركلرايد موجود است (2).

مكانيسم عمل

MPA ، مهار كننده انتخابي غير رقابتي و برگشت پذير آنزيم اينوزين منوفسفات دي هيدروژناز (IMPDH) ، آنزيم حياتي در بيوسنتز de novo گوانوزين تري فسفات مي باشد. مهار IMPH سبب تخليه نوكلئوتيدگوانين مي شود. لنفوسيت هاي در حال رشد از اين جهت كه كاملا به هر دو مسير بيوسنتز پورين يعني مسير de novo و salvage وابسته هستند ، با اكثر سلول هاي ديگر كه مي توانند تنها با مسير salvage فعاليت خود را حفظ كنند متفاوت مي باشند. بنابراين MPA يك مهار كننده بسيار اختصاصي لنفوسيت است. MPA ، پروليفراسيون لنفوسيت هاي B و T را مهار مي كند (1) كه با اضافه نمودن گوانين ، گوانوزين يا ديوكسي گوانوزين خارجي ،منابع GTP و Dgtp بازسازي شده ، اين اثر مهاري برداشته مي شود. تا كنون دو ايزوفرم از آنزيم IMPDH ( نوع ا و اا ) شناسايي

گرديده است. نوع ا به صورت ساختماني بيان شده ، در سلول هاي نرمال در حال استراحت وجود دارد در حالي كه نوع اا به طور انتخابي در سلول هاي سرطاني و در حال تكثير مشاهده مي شود. MPA و MPAG هر دو ايزوفرم آنزيم را مهار مي كنند.

تخليه ذخيره GTP در لنفوسيت و منوسيت باعث مهار گليكوزيلاسيون گليكوپروتئين هاي غشاي حاوي گروههاي فوكوز و مانوز مي شود. اين عمل منجر به كم شدن اثر مولكول هاي چسبنده (adhesion molecules) شده كه اين مولكول ها براي حضور گلبول هاي سفيد در محل التهاب يا دفع پيوند ضروري مي باشند. به علاوه در موش سوري و صحرايي نشان داده شده است كه MMF به صورت وابسته به دوز باعث مهار تشكيل آنتي بادي مي شود. هم چنين به نظر مي رسد كاهش پروليفراسيون ماهيچه صاف واندوتليال سل در جلوگيري از دفع مزمن پيوند MMF نقش داشته باشد (2).

مصرف كلينيكي

MMF به همراه مهار كننده هاي كلسي نورين و پردنيزون ( اما نه با آزاتيوپرين ) در پيوند مورد استفاده قرار مي گيرد. با وجود اين كه اين دارو با سيروليموس هم مي تواند مصرف شود ، تداخل دارويي نياز به مونيتورينگ دقيق غلظت دارو دارد. در پيوند كليه اين دارو به ميزان يك گرم به صورت خوراكي يا داخل وريدي ، 2 بار در روز استفاده مي شود. در بيماران پيوند قلب ، اين دارو به ميزان 5/1 گرم دو بار در روز مصرف مي شود (3).

مطالعات كلينيكي ، نتايج اميدوار كننده اي از مصرف اين دارو در پيوند پانكراس ـ كليه ، پيوند كبد و پيوند ريه ، ترمبوسيتوپني اتوايمون ، آرتريت روماتوييد ، واسكوليت ، بيماري كرون ، سيروز صفراوي اوليه ، پسوريازيس و مياستني گراويس ارايه نموده اسست كه مصرف اين دارو در اين بيماري ها در مرحله تحقيقات مي باشد (2).

عوارض جانبي

عمده ترين عوارض جانبي اين دارو ، اختلالات گواررشي شامل اسهال ، درد شكم ، تهوع و استفراغ مي باشد. اين عوارض با دوز دارو در ارتباط بوده ، به سرعت پس از كاهش دوز بهبود مي يابد. عوارض جانبي معمولا مدت كوتاهي پس از درمان با MMF آغاز مي شود. لوكوپني ، آنمي و

افزايش بروز بعضي عفونت ها به خصوص سپزيس با سيتومگالوويروس از جمله عوارض اين دارو مي باشد (2).

تداخلات دارويي

تجويز هم زمان آنتي اسيدهاي حاوي آلومينيوم يا منيزيم هيدروكسيد منجر به كاهش جذب MMF شده و نبايد هم زمان مصرف شوند. كلستيرآمين يا ديگر داروهايي كه بر چرخه روده اي ـ كبدي اثر مي گذارند ، باعث كاهش غلظت پلاسمايي MPA مي شود. آسيكلوير و گان سيكلوير ممكن است با MPAG ، در ترشح توبولار كليوي رقابت كنند كه مي تواند باعث افزايش غلظت MPAG و هم چنين داروهاي ضد ويروس در خون گردد (3).

تاكروليموس (FK 506) (Tacrolimus)

اثر ايمونولوژيكي تاكروليموس ، دارويي كه از streptomyces ts ukubaensis به دست مي آيد ، براي اولين بار در سال 1987 در پيوند آلوگرافت قلب موش صحرايي آشكار گرديد و به زودي به عنوان يك داروي مهم جايگزين سيكلوسپورين ، به پزشكي معرفي گرديد. تاكروليموس نسبت به سيكلوسپورين ، كمتر باعث دفع پيوند شده و بايد گفت بروز مقاومت به استروييد و دفع واسكولار كمتري دارد. هم چنين تاكروليموس ، سطح ليپيد كمتر و فشار خون كمتري نسبت به سيكلوسپورين ايجاد مي كند (4). درمان با تاكروليموس از 6 ساعت بعد از پيوند آغاز شده و توصيه مي شود درمان ابتدايي بيمار با فرم كپسول تاكروليموس باشد.

فارماكوكينتيك

به علت حلاليت كم در آب ، فرآورده هاي وريدي تاكروليموس در الكل فرموله مي شوند. جذب تاكروليموس ، پس از مصرف خوراكي ناكامل است. فراهمي زيستي دارو 60 ـ 10 درصد و نيمه عمر آن 24 ـ 8 ساعت مي باشد ، همچنين بيشترين غلظت پلاسمايي دارو پس از 2 ـ1 ساعت مشاهده مي شود. دوز خوراكي استفاده شده بايد بيش از دوز مورد مصرف وريدي باشد (1). تاكروليموس به ميزان 99 ـ 75 درصد به پروتئين هاي پلاسما از جمله آلبومين ، a ـ اسيد گليكوپروتئين (3) ، گلبول هاي قرمز خون و لنفوسيت ها متصل مي شود. در اغلب اعضا به خصوص ريه ، قلب ، كليه ، پانكراس ، طحال و كبد غلظت بالاي تاكروليموس مشاهده مي شود.

قسمت اعظم متابوليسم اين دارو در ديواره روده و كبد به وسيله سيتوكروم p 450 صورت مي گيرد. حداقل 15 متابوليت اين دارو شناسايي گرديده است كه تعدادي از آن ها فعاليت فارماكولوژيك دارند. تاكروليموس ايندكس درماني پايين داشته و بايد مونيتورينگ غلظت دارو ((TDM) در مورد آن انجام گيرد (1).

اشكال دارويي

تاكروليموس به صورت كپسول هاي mg 5 و 1، 5/0 و فرم تزريق وريدي mg/ml 5 موجود مي باشد (5).

مكانيسم عمل

مكانيسم عمل تاكروليموس و سيكلوسپورين مشابه مي باشد. تاكروليموس به ايمنوفيلين هاي سيتوپلاسم ، يعني FKBP كه به نظر مي رسد در عملكرد تاكروليموس ، FKBP 12 نقش داشته باشد متصل مي شود. كمپلكس تاكروليموس ـ FKBP باعث مهار فعاليت كلسي نورين كه يك سرين ـ ترئونين فسفاتاز است مي شود كه باعث جلوگيري از دفسفريلاسيون و انتقال NF - AT به هسته مي گردد. تاكروليموس در نهايت باعث مهار رونويسي ژني سيتوكين هاي IL2 و IL3 و IL4 و IL5 و INFa و INF و GMCSP و رسپتورهاي IL2 و IL7 مي شود. تاكروليموس در آزمايش هاي in vitro ، 10 تا 100 برابر سيكوسپورين باعث مهار فعال شدن لنفوسيت مي شود. ديگر اثرات تضعيف ايمني تاكروليموس شامل مهار نمودن پروليفراسيون سلول هاي T و مهار اوليه يا ثانويه پروليفراسيون سلول سيتوتوكسيك در in vitro مهار مبنمايد كه هم شامل كاهش توليد ايمنوگلوبين و هم پروليفراسيون سلول هاي B تحريك شده است. در مطالعات in vivo ، تاكروليموس باعث مهار پاسخ هاي پروليفراتيو و سيتوتوكسيك به آلو آنتي ژن ها شده ، پاسخ هاي اوليه آنتي بادي به آنتي ژن هاي وابسته به T - Cell را مهار مي كند . در مقابل ، پاسخ هاي ثانويه آنتي بادي و پروليفراسيون سلولي تحريك شده به وسيله IL2 توسط تاكروليموس مهار نمي شود.

مصرف باليني

تاكروليموس در پيوند كليه اعضا مورد آزمايش قرار گرفته ، تاكنون استفاده از آن در درمان اوليه پيوند كبد و كليه مورد تاييد قرار گرفته است. اين دارو براي اولين بار در سال 1989 در پيوند كليه

مورد استفاده قرار گرفت. در حالي كه اغلب گزارش ها ،مصرف هم زمان اين دارو با كورتيكوستروييدها را توصيه مي نمايند ، تاكروليموس در دفع پيوندهاي مقاوم به استروييد نيز كارآيي فراواني از خود نشان داده است. در جديدترين مطالعه انجام شده بر روي 412 بيمار ، اثر تاكروليموس يك سال پس از پيوند و زنده ماندن بيماران ، معادل سيكلوسپورين بوده ، در حالي كه تعداد و شدت بيوپسي هاي حاكي از دفع حاد پيوند در مصرف تاكروليموس به ميزان كمتري مشاهده شد. پس از 3 سال باز هم بقاي پيوند در هر 2 گروه يكسان بود ، ولي تعداد مشكلات پيوند كه منجر به مرگ بيماران مي شد در گروه تاكروليموس كمتر از سيكلوسپورين بود. در اين مطالعه مشاهده شد بيماراني كه تاكروليموس مصرف كرده بودند ، بيشتر دچار ديابت قندي پس از پيوند شدند (1). هم چنين دفع واسكولار حاصل از تاكروليموس كمتر از سيكلوسپورين گزارش شده است (4).

عوارض جانبي

نفروتوكسي سيتي و نوروتوكسي سيتي ( لرزش ، سردرد ، اختلالات حركتي و تشنج ) از عوارض شايع اين دارو مي باشد. به نظر مي رسد مهار كلسي نورين فسفاتاز دليل نوروتوكسي سيتي تاكروليموس مي باشد ، در حالي كه عوارض كليوي به كاهش جريان خوني گلومرولي و كورتكس و افزايش مقاومت عروق كليوي كه مربوط به افزايش ترومبوكسان A2 واندوتلين و يا تحريك توليد رنين مي باشد ، نسبت داده مي شود.

كارديوميوپاتي ، كم خوني ، اسهال مزمن و آلرژي در اثر مصرف اين دارو گزارش شده است (1). تاكروليموس بر روي سلول هاي بتاي پانكراس اثر منفي داشته ، عدم تحمل گلوكز و ديابت قندي از شناخته ترين عوارض تاكروليموس مي باشد (3). در مقايسه با سيكلوسپورين افزايش كلسترول خون و فشار خون كمتر مشاهده شده هم چنين مي توان گفت هيپرپلازي لثه مشاهده و هيرسوتيزم تقريبا در افرادي كه تاكروليموس دريافت مي كنند ، مشاهده نمي شود (1).

تداخلات دارويي

چون سميت كليوي تاكروليوس زياد است ، سطح خوني دارو و عملكرد كليه بايد دقيقا مونيتور

شود ، به ويژه وقتي كه تاكروليموس همراه با ساير داروهاي نفروتوكسيك مصرف شود. تجويز هم زمان با سيكلوسپورين باعث اثر افزايشي يا سينرژيسم در نفروتوكسي سيتي مي شود ، بنابراين چنانچه قصد تعويض داروي بيمار از سيكلوسپورين به تاكروليموس را داشته باشيم ، بايد 24 ساعت بين اين تعويض فاصله وجود داشته باشد. چون تاكروليموس عمدتا به وسيله CYP3A متابوايزه مي شود ، موادي كه مهار كننده اين آنزيم هستند ، باعث كاهش متابوليسم و در نتيجه افزايش غلظت تاكروليموس مي شوند. از جمله اين مواد مهار كننده هاي كانال كلسيم ( وراپاميل و نيكارديپين ) ، آنتي بيوتيك ها ( مانند اريترومايسين ) ، گلوكوكورتيكوييدها ( مانند متيل پردنيزولون ) ، مهار كننده هاي پروتئاز ويروس ايدز (indinavir) و ساير داروها ( آلوپورينول و متوكلوپراميد ) مي باشند. به علاوه داروهايي كه باعث افزايش فعاليت CYP3A مي شوند ، مي توانند باعث افزايش متابوليسم تاكروليموس شده ، سطح خوني آن را كاهش دهند اين داروها شامل آنتي بيوتيك ها ( مانند نفسيلين و ريفامپين )‌، ضد تشنج ها ( فنوباربيتال و فني تويين ) و ديگر داروها ( اكتريوتايد و تيكوپيدين ) مي باشد (3).

سيروليموس ( Sirolimus)

خاصيت ضد قارچ سيروليموس (RAPAMYCIN) كه از اكتينومايسيت streptomyces hygroscopicus مشتق مي شود ، اولين بار در اواسط دهه 70 ميلادي كشف شد. چون خاصيت مهار كننده ايمني اين دارو آشكار گرديد ، مصرف آن به عنوان آنتي بيوتيك ادامه پيدا نكرد (1). در سال 1999 ، سيروليموس به عنوان داروي مورد استفاده در پيوند كليه مورد تاييد قرار گرفت (6). تخمين زده مي شود كه سيروليموس در مدل هاي حيواني پيوند قلب ، كليه و روده كوچك ، 27 برابر قوي تر از تاكروليموس است (5).

فارماكوكينتيك

پس از مصرف خوراكي ،سيروليموس به سرعت جذب شده ، يك ساعت پس از يك دور مصرفي در انسان سالم و دو ساعت در پيوند كليه به بالاترين سطح خوني مي رسد. فراهمي زيستي دارو 1

15 درصد است . غذاي چرب ، سطح پلاسمايي دارو را 34 درصد كاهش مي دهد. سيروليموس در پلاسما حدود 40 درصد به پروتئين ها به خصوص آلبومين متصل مي شود. سيروليموس به ميزان زياد توسط CYP3A4 متابوليزه مي شود و به وسيله P ـ گليكوپروتئين منتقل مي شود (3). بيش از 10 متابوليت براي اين دارو شناسايي گرديده كه بعضي از آن ها در in vitro خاصيت خفيف تضعيف كننده ايمني دارند (1). نيمه عمر دارو پس از چندين بار مصرف دارو در بيماراني كه در وضعيت پايداري از لحاظ پيوند كليه قرار دارند 62 ساعت مي باشد (3).

مكانيسم عمل

چون سيروليموس ليپوفيل است به راحتي از غشاي سلول ها عبور نموده ، حلقه ماكرولاكتام آن كه مانند حلقه تاكروليموس مي باشد ، به FKBP12 متصل مي شود (1) ، اما اين كمپلكس اثري بر فعاليت كلسي نورين نداشته ، بلكه mtoR كه يك آنزيم كليدي در پيشرفت چرخه سلولي است را مهار مي نمايد و باعث مهار رشد سلولي در فاز s - G1 در سيكل سلولي طولاني شده كه اين اثرات به وسيله غير فعال كردن P7OS6Kinase اعمال مي شود. از سوي ديگر سيروليموس باعث مهار چندين مسير مقاوم به سيكلوسپورين در لنفوسيت هاي B و T مي شود. سيروليموس باعثث مهار سنتز ايمنوگلوبين توسط سلول B ، مهار سيتوتوكسي سيتي سلول وابسته به آنتي بادي و سلول هاي NK مي شود. يكي از مهم ترين مشخصات سيروليموس توانايي اين دارو در مهار سيگنالينگ فاكتورهاي رشد در سلول هاي ايمني و غير ايمني است كه شامل سلول هاي فيبروبلاست ، سلول هاي اندوتليال ، هپاتوسيت ها و سلول هاي ماهيچه صاف است. اين اثر آنتي پروليفراتيو ، حداقل در تئوري نويد تركيبي در جلوگيري از دفع مزمن را مي دهد (1).

اشكال دارويي

اين دارو به صورت محلول خوراكي mg/ml 1 و قرص mg 1 موجود مي باشد (5).

مصرف باليني

سيروليموس براي جلوگيري از دفع پيوند اعضا به خصوص كليه استفاده مي شود. توليد كنندگان اين دارو معتقد هستند. بهتر است هم زمان با سيكلوسپورين و كورتيكوستروييد مصرف شود ، چرا كه رژيم هاي حاوي سيروليموس ، سيكلوسپورين و كورتيكوستروييد بسيار موثرتر از رژيم هاي

تركيبي آزاتيوپرين يا دارونما در تركيب با سيروليموس و كورتيكوستروييدها در دفع حاد و يا مرگ پس از 6 ماه پيوند شده اند. مصرف هم زمان سيروليموس و سيكلوسپورين اثرات افزايشي در مهار ايمني داشته ، اجازه مي دهد دوز سيكلوسپورين و يا كورتيكوستروييد كاهش داده شود. سيروليموس يك بار در روز مصرف مي شود و بهتر است اولين دوز مصرفي تا حد ممكن نزديك به زمان پيوند باشد. معمولا دوز بارگيري mg 6 و دوز نگهدارنده mg 2 در مورد اين دارو استفاده مي شود. با وجودي كه دوز بارگيري mg 15 و نگهدارنده mg 5 نيز در كلينيك استفاده شده و موثر بوده است ، هيچ سودي از نظر كارآيي درماني در كل جمعيت مشاهده نشده است. اين كه آيا اين دارو نياز به مونيتورينگ درماني دارد يا نه در مرحله تحقيقات است.

عوارض جانبي

مصرف سيروليموس در بيماران پيوند كليه به صورت وابسته به دوز باعث افزايش سطح سرمي كلسترول و تري گليسريد مي شود كه ممكن است نياز به درمان داشته باشد. در حالي كه مصرف سيروليموس به تنهايي نفروتوكسيك نيست. بيماراني كه هم زمان با سيكلوسپورين و تاكروليموس درمان مي شوند در مقايسه با بيماراني كه سيكلوسپورين و يا آزاتيوپرين را به تنهايي مصرف مي كنند ، اختلال بيشتري در عملكرد كليه دارند ، بنابراين عملكرد كليه بايد مونيتور شود (5). ساير عوارض جانبي شامل كم خوني ، هيپوكالمي و يا هيپركالمي ، تب ، اختلالات گوارشي (3) ، افزايش فشار خون ، كهير ، آكنه ، آرترالژي ، اسهال و ترومبوسيتوپني مي باشد (5). مانند ساير داروهاي مهار كننده ايمني ، افزايش خطر سرطان به خصوص لنفوم و عفونت در اثر مصرف اين دارو مشاهده مي شود. در مصرف اين دارو پيشگيري براي پنوموسيستيس كريني و سيتومگالوويروس توصيه مي شود (3). مصرف mg 5 در مقايسه با mg 2 دارو باعث افزايش بروز كم خوني ، لوكوپني ، ترومبوسيتوپني ، هيپوكالمي ، افزايش تري گليسيريد خون ، تب و اسهال مي شود. به نظر مي رسد سطح تري گليسيريد و كلسترول و كاهش تعداد پلاكت و هموگلوبين با دوز سيروليموس و يا سطح خوني دارو در ارتباط باشد (5).

تداخل هاي دارويي

سيروليموس ، سوبستراي سيتوكروم CYP3A4 بوده ، به وسيله P ـ گليكوپروتئين منتقل مي شود ، بنابراين بايد در هنگام مصرف اين دارو با مهارركننده هاي CYP3A4 شامل نيكارديپين ، وراپاميل ، كلوتريمازول ، فلوكونازول ، ايتراكونازول ،كلاريترمايسين ، اريترومايسين ، سيزاپرايد ، متوكلوپراميد، برموكريپتين ، سايمتيدين ، دانازول و مهار كننده هاي پروتئاز ويروس ايدز و القا كننده هاي CYP3A4 شامل كاربامازپين ، فنوباربيتال ، فني تويين و ريفابوتين دقت لازم را به عمل آورد.

به علت تداخلات فارماكوكينتيكي موجود ( افزايش غلت سرمي سيروليموس و سيكلوسپورين ) مصرف سيروليموس بايد 4 ساعت با مصرف خوراكي سيكلوسپورين فاصله داشته باشد. تنظيم دوز اثر اين دارو معمولا در مصرف هم زمان سيروليموس با ديلتيازم و ريفامپين بايد انجام گيرد (3). در مصرف هم زمان سيروليموس و داروهاي مهار كننده HMMGCOA ردوكتاز ، رابدوميليز اتفاقق مي افتد كه بايد مورد توججه قرار گيرد (5). به نظر مي رسد تنظيم دوز اثر دارو در مصرف هم زمان آن با آسيكلوير ، ديگوكسين ، گليبوريد ، نيفديپين ، پردنيزولون يا كوتويموكسازول لازم نيست (3).

لفونومايد (Leflunomide)

لفلونومايد و مالونيتريلو آميدها ، دسته جديدي از داروهاي تعديل كننده سيستم ايمني هستند كه در پيوند مورد استفاده قرار مي گيرند. در سال 1958 نشان داده شد كه خواص ضد التهابي و تعديل كننده سيستم ايمني لفلونومايد با ساير داروهاي ضد التهاب و مهار كننده ايمني متفاوت است. اثرات مهار كننده ايمني لفولونومايد به طور وسيع در مدل پيوندي حيوانات آزمايشگاهي مورد مطالعه قرار گرفته است. به علت طولاني بودن نيمه عمر لفلونومايد در انسان ، استفاده كلينيكي از دارو محدود به بيماران مبتلا به بيماري هاي خود ايمني مانند آرتريت روماتوييد است. مطالعات جديد شروع به استفاده از آنالوگ هاي لفلونومايد HMR 715 و HMR 279 نموده اند كه اين آنالوگ ها بسيار مشابه متابوليت اصلي لفلونومايد A 77 1726 بوده و ممكن است فارماكوكينتيك بهتري داشته باشد (1).

فارماكوكينتيك

اين دارو پس از مصرف خوراكي به سرعت در موكوس دستگاه گوارش و كبد به A77 1726 تبديل مي شود و در عرض 12 ـ 6 ساعت پيك پلاسمايي غلظت دارو مشاهده ميشود.

از HPLC براي اندازه گيري غلظت پلاسمايي A77 1726 و ديگر مالونيتريلو آميدها استفاده مي شود (1). حجم توزيع 1/3 I/kg , A77 1726 مي باشد . در انسان سالم اين متابوليت بيش از 99 درصد به پروتئين هاي پلاسما متصل ميشود. در حالي كه اين متابوليت به ميزان متصل نشده دارو ، كمي در آرتريت روماتوييد بيشتر است. مشخص نشده كه آيا A77 1726 از جفت انسان عبور ميكند و يا در شير ترشح مي شود.

همان گونه كه ذكر شد ، لفلونومايد پس از جذب خوراكي به سرعت A77 1726 ، متابوليت سيانواستيك اسيد وبسياري متابوليت هاي ديگر تبديل مي شود كه A77 1726 بيش از 90 درصد متابوليت هاي آن تشكيل مي دهد. نيمه عمر حذف پلاسمايي اين متابوليت 14 تا 18 روز است كه نيمه عمر طولاني آن به خاطر اتصال زياد به پروتئين و چرخه روده اي ـ كبدي اين متابوليت است.

حذف كليوي در 96 ساعت اول مهم ترين راه حذف دارو مي باشد ، اما پس از آن دفع كليوي مهم ترين راه دفع خواه بود. در يك دوره 28 روزه پس از يم دوز مصرف دارو ، 43 درصد دارو از ادرار و 48 درصد از مدفوع دفع مي شود. لفولونومايد گلوكورونيد و مشتقات اگزاليك اسيد A77 1726 اساسي ترين متابوليت هاي ادرار و A77 1726 مهم ترين متابوليت مدفوع مي باشد (5).

مكانيسم عمل

لفلوناميديك عامل ايمونومادولاتور با اثر ضد التهابي و مهار كننده ايمني است كه پيش دارو بوده ، پس از مصرف خوراكي در كبد و روده و تقريبا به طور كامل به متابوليت فعال خود A77 1726 تبديل مي شود كه در in vivo ، مسؤول همه فعاليت فارماكولوژيكي دارو مي باشد (5). اين متابوليت هيدروفيليك مي باشد و به خوبي در آب محلول است (1).

لفلوناميد به صورت برگشت پذير باعث مهار آنزيم ميتوكندريال dihydroorotate (DhoDH) dehydrogenase مي شود كه يك آنزيم مهم در توليد de novo پيريميدين ريبونوكلئوتيد اوريدين

مونوفسفات (r UMP) مي باشد. ريبونوكلئوتيدهاي پيريميدين از جمله r UMP ،يا از مسير سنتز de novo كه نياز به DhoDH دارند توليد مي شوند ، يا از مسير salvage كه نيازي به اين آنزيم ندارد. چون لنفوسيت هاي فعال شده نياز به ميزان بيشتري r UMP و ديگر پيريميدين ها دارند تا فاز رشد سلولي از G1 به S برسد ، لنفوسيت هاي فعال شده به هر دو مسير de novo و salvage وابسته هستند. مهار DH o DH به وسيله A77 1726 باعث جلوگيري از توليد r UMP به وسيله مسير de novo شده اين مهار منجر به كاهش سطح r UMP ، كاهش سنتز DNA و RNA ، مهار پروليفراسيون سلولي و متوقف شدن سيكل سلولي در فاز G1 ميشود. بنابراين لفلوناميد باعث مهار پروليفراسيون لنفوسيت هاي T اتوايمون و توليد آنتي بادي به وسيله لنفوسيت هاي B مي شود (5).

به نظر مي رسد لنفوسيت هاي اتوايمون بيشتر به مرحله توقف سيكل سلولي حساس باشند ، چون تقسيم سريع آن ها باعث افزايش امكان آسيب به DNA در هنگام كاهش ميزان پيريميدين مي شود (7). چون مسير salvage سلول ها را در فاز G1 متوقف نگه مي دارد ، فعاليت لفلوناميد سيتواستاتيك است نه سيتوتوكسيك . ديگر اثرات كاهش r UMP شامل تداخل با چسبيدن منفوسيت هاي فعال شده به سلولهاي اندوتليال رگ در ناحيه سينويال و افزايش سنتز TG F - ? مي باشد .

به نظر نمي رسد لفلو ناميد اثري بر سلولهاي غير لنفوييدي داشته باشد ، زيرا سلولهاي در حال تكثير در دستگاه گوارش و سيستم هماتوپويتيك مي توانند سطح پايه هموستاتيك خود را حفظ كنند و هم چنين نيازهاي تقسيم سلولي براي نوكلئوتيد پيريميدين را با استفاده از مسير Salvage كه وابسته به DhoDH نيست تامين مي كنند .

لفلوناميد در in vitro باعث مهار فعاليت تيروزين كينار در سلول هاي تقسيم شده فعال مي شود و پيشنهاد شده كه ممكن است مهار تيروزين كينار مسؤول اثر درماني در موش باشد اما مهار تيروزين كينار نسبت به مهار DH o DH ، نياز به دوزي حدود 5 تا 100 برابر دارد.

در in vitro ، با استفاده از فيبرو بلاست و سلول هاي اندوتيال آلوده به سيتومگالوويروس نشان داده شده است كه A77 1726 اثر ضد ويروسي دارد. ولي اهميت كلينيكي آن نامشخص مي باشد. در يكي از مطالعات انجام شده نشان داده شده است كه اين متابوليت بر سيتومگالوويروس هاي

حساس و غير حساس به گان سيكلوير حساس است. مكانيسم ضد ويروسي اين متابوليت هنوز مشخص نيست ، اما مكانيسم عمل آن با ساير داروهاي ضد سيتومگالوويروس مانند فوسكارنت و گان سيكلوير تفاوت دارد ، چون به نظر نمي رسد A77 1726 اثري بر سنتز DNA سيتومگالوويروس داشته باشد. مداركي وجود دارد كه دارو ممكن است از طريق مهار فسفريلاسيون پروتئين سيتومگالوويروس باعث جلوگيري از بلوغ و تجمع ويريون گردد.

اشكال دارويي

اين دارو به صورت قرص هاي 10 ، 20 و ‌ mg 100 موجود مي باشد.

مصرف باليني

لفلوناميد براي درمان علايم آرتريت روماتوييد و به تاخير انداختن آسيب هاي ساختماني مربوط به آن در بزرگسالاني كه به نوع حاد ، متوسط يا شديد اين بيماري مبتلا هستند مصرف مي شود. مطالعات اخير نشان مي دهد كه لفلوناميد به اندازه متوتركسات يا سولفاسالازين در درمان آرتريت روماتوييد بزرگسالان موثر است ممكن است جانشيني مناسب براي داروهاي disaese- modifying antirheeumatic drugs (DMARDs) باشد ، اما تجزيه مصرف طولاني مدت اين دارو وجود ندارد و نقش واقعي دارو در درمان اين بيماري در آينده بيشتر مشخص خواهد شد.

با وجودي كه داروهاي NSAIDs ممكن است در درمان علايم اوليه آرتريت روماتوييد مفيد باشند ، DMARDs توان زيادي در كاهش و يا جلوگيري از آسيب مفصل دارند و بايد در آغاز بيماري مصرف شوند و نبايد مصرف آن ها تا 3 ماه بعد از فاز حاد كه NSAIDs مصرف مي شود به تاخير بيفتد. بيماران آرتريت روماتوييد كه در فاز حاد بيماري هستند ، علي رغم مصرف كافي NSAIDs كاندياي درمان با DMARDs مانند آزاتيوپرين ، etanercept ، هيدوركسي كلروكين ، لفلوناميد ، متوتركسات و مي باشند. در حالي كه عوامل زيادي در انتخاب DMARDs مهم هستند. متوتركسات اساسا كارآيي درماني بيشتري نسبت به ساير DMARDs دارد ، چون التهاب معمولا در بيماراني كه ماكزيمم دوز يك داروي DMARDs را مي گيرند باقي مي ماند ، بسياري از بيماران

آرتريت روماتوييد كانديداي استفاده از چند دارو براي رسيدن به نقطه اپتيم درمان هستند. با وجود اين كه تركيب مناسب اين داروها هنوز مشخص نيست ، رژيم حاوي تركيب متوتركسات و سيكلوسپورين ، هيدروكسي كلروكين ، سولفاسالازين ، لفلوناميد ، etanercept و infliximab اثرات بهتري از خود نشان داده اند. مطالعات باليني نشان داده اند كه لفلوناميد بسيار موثرتر از پلاسبو عمل مي كند و به اندازه متوتركسات يا سولفاسالازين در درمان R.A بزرگسالان مفيد است.

پاسخ به اين دارو معمولا يك ماه پس از شروع درمان بوده ، بيشترين اثر درماني در عرض 6 ـ 3 ماه به دست مي آيد.

درمان با للوناميد باعث كاهش تعداد مفصصل هاي متورم ، درد و طول زمان سفتي صيحگاهي ، بهبود كيفيت زندگي و كاهش علايم آزمايشگاهي بيماري از جمله ESR و CRP مي شود. به علاوه لفلوناميد در عكس راديوگرافي در بع تاخير انداختن پيشرفت بيماري بسيار موثرتر از زپلاسبو بوده به اندازه متوتركسات موثر مي باشد. لفلوناميد هم زمان با متوتركسات در عده محدودي از بزرگسالاني كه از آرتريت روماتوييد رنج مي برند ، استفاده شده و مداركي وجود دارد كه اضافه نمودن لفلوناميد مي تواند در بيماراني كه پاسخ ناكافي به متوتركسات دارند ، مفيد باشد. با وجود اين كه بعضي مطالعات نشان داده اند كه مصرف اين دو دارو با هم نه تنها تفاوتي در اثر درماني نداشته ، بلكه باعث افزايش سطح سرمي آنزيم هاي كبدي نيز مي شود . به نظر مي رسد مصرف هم زمان اين دو دارو هنوز به مطالعات بيشتري نيازمند است. نتايج مطالعات حيواني پيوند نشان مي دهد كه ممكن اصت لفلوناميد اثرات مفيدي در مصرف هم زمان با داروهاي ديگر در جلوگيري از دفع پيوند داشته باشد. مطالعات in vitro نشان داده است كه در فيبروبلاست ها و سلول هاي اندوتليال انسان عفوني شده با سيتومگالو ويروس ، A77 1726 اثر ضد ويروس داشته است. بر اساس اين مطالعات پيشنهاد مي شود كه لفلوناميد ممكن است نقش مهمي به عنوان مهار كننده سيستم ايمني و ضد ويروس در بيماران پيوندي داشته باشد . با وجود اين كه سلامت و اثر بخشي دارو در پيوند اعضا هنوز تاييد نشده است ، دارو به وسيله FDA به عنوان يك داروي Orphan در جلوگيري از دفع حاد و مزمن پيوند بافت مورد تاييد قرار گرفته است.

از سوي ديگر بر اساس مطالعات in vitro لفلوناميد و متابوليتش داراي اثر ضد تومور در برابر انواع خطوط سلولي تومور وانواع تومور هستند و اين دارو در حال تحقيق جهت استفاده در بيماران تومورهاي solid مانند سرطان تخمدان و پروستات مي باشد.

لفلوناميد در درمان آرتريت روماتوييد بزرگسالان با دوز بارگيري mg 100 يك بار در روز به مدت 3 روز استفاده مي شود . چنانچه اين دوز بارگيري استفاده نشود ، رسيدن به غلظت پلاسمايي ثابت ممكن است 2 ماه يا بيشتر طول بكشد. دوز لفلوناميد پس از دوز بارگيري اوليه به mg 20 يك بار در روز تقليل داده مي شود. اگر اين دوز دارو تحمل نشود ( مثلا به دليل افزايش آنزيم هاي كبدي) دوز دارو مي تواند به mg 10 يك بار در روز كاهش داده شود. به علت اين كه بروز بعضي عوارض جانبي در بيماراني كه دوز بالا ( mg 25 يك بار در روز ) مي گيرند بيشتر است ، دوزاژ بالاي mg 20 روزانه توصيه نمي شود (5).

عوارض جانبي

مصرف لفلوناميد با افزايش برگشت پذير آنزيم هاي كبدي همراه است كه معمولا كمتر از 2 برابر بوده ، با كاهش دوز دارو ميزان آن كاهش مي يابد. اگر آزمايش هاي كبدي بيمار به بيش از 3 برابر رسيد ، لفلوناميد بايد قطع شده و كلستيرامين تجويز شود (7). اسهال ، تهوع ، درد شكم و ديس پپسي در مصرف كنندگان اين دارو مشاهده مي شود (5). اسهال معمولا موقتي بوده با كم كردن دوز دارو به ميزاني كه در آغاز مصرف استفاده مي شده است ، بهبود مي يابد (7).

طاسي برگشت پذير در 10 درصد بيماراني كه اين دارو را مصرف مي كنند ، مشاهده مي شود. آكنه و خارش نيز به ترتيب به ميزان 10 درصد و 4 درصد در اين افراد مشاهده مي شود. سردرد ، سرگيجه ، عفونت تنفسي ، برونشيت ، افزايش فشار خون ، درد پشت ، اختلال مفصل و عفونت دستگاه ادراري ساير عوارض اين دارو مي باشد. عوارض جانبي واكيموز ، ائوزينوفيلي ، ترومبوسيتوپني موقت ، لكوپني و يا پان سيتوپني مي باشد كه به ندرت اتفاق مي افتد. اغلب موارد

پان سيتوپني هنگامي كه دارو هم زمان و يا بلافاصله پس از ساير داروهاي DMARD مصرف مي شود و يا زماني كه درمان از لفلوناميد به داروي ديگر DMARD كه سميت هماتولوژيك دارد مانند متوتركسات تغيير كرده است ، مشاهده مي شود. تاري ديد و آب مرواريد و كاهش وزن ساير عوارض گزارش شده اين دارو مي باشد.

تداخل هاي دارويي

A77 1726 ، باعث مهار سيتوكروم P 450 ايزوزيم 2 cq مي شود ، بنابراين لفلوناميد فارماكوكينتيك بسياري از داروها را مي تواند تغيير دهد كه از جمله آن ها NSAID s است كه به وسيله اين ايزوآنزيم متابوليزه مي شوند ، اما اهميت كلينيكي اين مساله هنوز نا مشخص است. مصرف هم زمان لفلوناميد با دارهايي كه سميت كبدي دارند ( از جمله متروتروكسات ) باعث افزايش عوارض كبدي دارو مي شود. مطالعات in vitro نشان داده است كه وارفاژين اثري بر اتصال پروتئيني A77 1726 ندارد. تجويز كلستير آمين يا چاركول فعال باعث كاهش سطح پلاسمايي دارو مي شود.

تجويز يك دوز خوراكي mg 100 لفلوناميد در بيماراني كه mg 600 يك بار در روز به مدت 8 روز ريفامپين مي گيرد باعث 40 درصد افزايش پيك غلظت پلاسمايي A77 1726 مي شود. هم چنين مطالعات in vitro نشان داده است كه A77 1726 باعث افزايش اتصال پروتئيني تولبوتاميد به ميزان 50 ـ 13 درصد مي شود ، ولي اهميت باليني آن هنوز نامشخص است (5).

منابع

1. Gummert JF/ Ikonen T/ Morris RE. Newer Immunosuppressive Drugs/ A Review.J Am soc Nephrol.1999 / 10 : 1366 - 1380.

2. Smak Gregoor PHJ / Gelder TV / Weimar W. Mycophenolate Mofetil / cellcept / A New Immunosuppressive Drug with Great potential in Internal Medicine. The Netherlands J Med. 2000/ 57 : 233 - 246.

3. Krensky AM/ Strom TB/ Bluestone JA. Immunomodulators. Goodman Gilman A. The pharmacological basis of Theraoeutics. Tenth ed. McGraw - Hill. 2001/ 1461 - 1485.

4. Berloco P/ Rossi M/ pretagostini R/ Sociu - Foca Cortesini N/ Cortesini R. Tacrolimus as cornerstone Immunosuppressant in kidney Transplantation. Transplantation proceedings. 2001/ 33 : 994 - 996.

5. AHFS Drug Information. American society of Health system pharmacists. 2001/ 3648 - 54/ 3609 - 3615.

6. Aspes let LJ/ Yatscoff RW. Requirements for therapeutic Drug Monitoring of sirolimus / an Immunsuppressive Agent used in Renal Transplantation. Clinical Therapeutics. 2000/ 22 : B86 - B92.

7. Schattekirchner M.The Use of leflunomide in the Traetment of Rheumatoid Arthritis : An Experiment and clinical Review. 2000/ 47 : 291 - 298.