داروهاي ضد صرع در دوران بارداري

دكتر مرتضي ثميني

گروه فارماكولوژي دانشكده پزشكي ـ دانشگاه علوم پزشكي تهران

مقدمه

بيماري هاي همراه با حمله (SEIZURE ) تقريبا 5/0 تا 1 درصد كل مردم و نيز خانمهاي حامله را مبتلا مي كنند. با اين حساب فقط در آمريكا حدود 800000 تا 1/1 ميليون زن در سنين باروري بيماري تشنجي دارند. صرع عادي ترين اختلال نورولوژيك در دوران حاملگي را تشكيل مي دهد. حملات و اختلالات اپي زوديك حركتي ، احساسي يا هوشياري هستند كه با تخليه هاي الكتريكي هم زمان ، نامناسب و افراطي در قشر مغز ايجاد مي شوند. حملات به دو نوع عموميت يابنده و پارشيال تقسيم مي شوند كه در حملات پارشيال گرچه در ابتدا كانونهايي از سطح مغز دخيل هستند ولي امكان انتشار به كل مغز وجود دارد. با حملات عموميت يابنده از همان آغاز كل مغز تحت تاثير قرار مي گيرد.

گزارش شده كه 5 درصد مردم در بعضي از مراحل زندگي خود دچار حمله مي شوند. ميزان بهبودي حتي بين افرادي كه هرگز تحت درمان قرار نمي گيرند بسيار بالا است. تقريبا 15 درصد كل حملات در نتيجه يك علت مشخص مثل عفونت ، ضربه ، اختلالات متابوليكي يا يك ضايعه

(Space - occupying ) بوده و در مقابل 85 درصد حملات علت نامعلوم دارند يعني علت ويژه اي را نمي توان براي آنها مشخص نمود. اپي لپسي يا صرع به صورت حملات راجعه و علت نامعلوم تعريف مي شوند. تقريبا در 60 تا 70 درصد بيماران مبتلا به صرع با مصرف يك داروي ضد صرع (AED) حملات كنترل مي شوند.

اثر حاملگي بر صرع

اغلب خانمهاي مبتلا به صرع حاملگي هاي بدون حادثه را پشت سر مي گذارند. اثر حاملگي روي فركانس حملات مي تواند متغيير باشد. به موجب منابع مختلف 15 تا 50 درصد بيماران در طول حاملگي افزايش فركانس حملات و تقريبا در 25 درصد بيماران كاهش فركانس حملات ديده مي شود در حالي كه در درصد قابل توجهي از خانمها تغييري در فركانس حملات در دوران حاملگي ايجاد نمي شود. در مروري از 27 مطالعه كه روي 2165 خانم حامله مبتلا به صرع انجام شده ، در

24 درصد بيماران افزايش فركانس حملات ، در 23 كاهش فركانس حملات و در 53 درصد بيماران تغييري در فركانس حملات مشاهده نشده است. سن بيمار ، نوع حمله ، رژيم AED يا فركانس حملات در دوران قبل از حاملگي نمي توانند پيشگويي كننده تغييرات احتمالي در فركانس حملات براي يك خانم حامله باشند. محققين نتيجه گيري كرده اند كه خانمهايي كه قبل از حاملگي كمتر از يك حمله هر ماه 9 ماه داشته اند در طول حاملگي با خطر افزايش فركانس حملات روبه رو نخواهند بود. بر عكس خانم هايي كه قبل از حاملگي بيش از يك حمله در ماه داشته باشند در دوران حاملگي افزايش فركانس حملات خواهند داشت. به علاوه بعضي از محققين گزارش كرده اند كه داشتن سابقه حملات مكرر قبل از حاملگي و بيماران مبتلا به اپي لپسي فوكالي ، در طول حاملگي بيشتر با خطر افزايش فركانس يا كثرت وقوع حملات روبه رو مي شوند محققين ديگر اين نتيجه گيري را تاييد نمي كنند. اخيرا Sabers و همكارانش دريافته اند كه 21 درصد از 151 حاملگي در 124 خانم مبتلا به صرع ، در طول حاملگي افزايش فركانس حملات داشته و اين افزايش به نوع حمله بستگي ندارد. تصور مي شود كه در بعضي از بيماران مصروع حامله عوامل متعددي در افزايش فركانس حمله ايفاي نقش مي كنند كه شامل عدم تبعيت از رژيم درماني ، افزايش تهوبه ريوي ( كه موجب آلكالوز جبراني خفيف مي شود ) ، هيپوكالسمي ترقيقي ، كم شدن سديم و منيزيم خون ، استرس عاطفي ، كمبود خواب ، تغيير در حركات دستگاه گوارش ، تهوع و استفراغ و تغييرات كبدي مي باشند. در بعضي از مدلهاي حيواني استروژنها از طريق كم كردن آستانه تشنج و افزايش شدت حملات ، اپي لپتوژنيك ( صرع زا ) هستند. به علاوه مطالعات حيواني نشان داده كه افزايش شدت غلظت گونادوتروپين مي تواند باعث افزايش فركانس تخليه هاي گهگير در مغز شود. استروژن با افزايش تحريك پذيري ،گيرنده GABA A را تحت تاثير قرار مي دهد در حالي كه پروژسترون اثرات مهاري دارد. بنابراين حاملگي هم چنين بلوغ ، سيكل قاعدگي و يائسگي همگي مواردي هستند كه فعاليت حمله اي را تغيير مي دهند.

كمبود خواب و استرس عاطفي مي توانند حملات را افزايش دهند. به طور كلي حاملگي مي تواند باعث كمبود خواب شود زيرا خانمها بعلت درد عضلاني اسكلتي احساس ناراحتي مي كنند. به علاوه حاملگي همراه با فشار عاطفي و اضطراب است ، چون مادران تازه براي حوادث تغيير دهنده زندگي آماده مي شوند. يكي از مهم ترين عوامل كه فركانس حملات را در حاملگي تحت تاثير قرار مي دهد تغيير در غلظت خوني AED است. غلظت خوني نرمال AEDs در دوران حاملگي كم مي شود. بيشتر خانمها به خاطر ترس از تاثير سوء داروي ضد صرع روي جنين خود و يا به علت ترس از اين كه دارو تهوع يا استفراغ ايجاد كرده يا آنها را تشديد كند. از رژيم درماني توصيه شده كمتر تبعيت مي كنند.

ممكن است در حاملگي كاهش جذب AEDs وجود داشته و باعث كاهش غلظت خوني دارو شود. استفراغ شديد جذب دارو را آسيب مي زند. به علاوه ، افزايش مصرف كلسيم و داروي ضد اسيد در حاملگي ميتواند جذي داروهاي ضد صرع را كاهش دهد. افزايش حجم توزيع و افزايش در كليرنس كليوي مي تواند غلظت خوني دارو را كاهش دهد. مصرف مكمل اسيد فوليك كه معمولا در دوران حاملگي تجويز مي شود مي تواند با افزايش آنزيم هاي كبدي كه منجر به افزايش متابوليسم AED مي شود غلظت داروهاي ضد تشنج را در خون كاهش دهد. توجه به اين نكته مهم است كه گرچه غلظت توتال AED تقريبا در همه خانمها در دوران حاملگي كم مي شود ، در اكثريت اين خانمها فعاليت حمله زياد نمي شود كه علت آن اين است كه در حاملگي غلظت آلبومين خون كم مي شود و در نتيجه درصد داروي آزاد افزايش مي يابد. از آنجايي كه اكثر آزمايشگاه هاي اندازه گيري كننده غلظت داروها در خون ، غلظت توتال داروها را اندازه گيري مي كنند بايد قبل از اقدام به تغيير در دوز داروها ، وضعيت باليني بيمار بررسي شود. كاهش در غلظت توتال پلاسمايي يك AED ، به طور اتوماتيك بيانگر اين نيست كه بايد دوز داروي ضد صرع را افزايش داد. بايد در نظر داشت كه غلظت داروي آزاد است كه كنترل حملات و اثرات روي سيستم عصبي مركزي را اعمال مي كند.

اگر بيمار حامله عاري از حمله باشد بعضي از متخصصين زنان غلظت AED را هر سه ماهه اندازه

گيري مي كنند. هر وقت بيماري نشانه هاي مسموميت دارويي نشان دهد حتي اگر غلظت خوني توتال دارو پايدار باشد بايد دوز دارو كاهش داده شود زيرا ممكن است غلظت داروي آزاد افزايش يافته باشد. چهار تا پنج نيمه عمر طول مي كشد تا پس از تغيير دوز غلظت پايدار جديد برقرار شود ، لذا پزشك بايد از اندازه گيري غلظت خوني زودتر اجتناب كند. وقتي غلظت خوني دارو اندازه گير شود و خون گيري درست قبل از مصرف دارو انجام گيرد تا غلظت تراف اندازه گيري شده باشد. و بالاخره ، ذكر اين نكته مهم است كه ممكن است غلظت خوني AEDs به علت كاهش كليرنس كليوي و حجم توزيع در طول چند هفته اول پس از زايمان افزايش سريع داده باشد. به علاوه ، پس از زايمان تبعيت ما در براي استفاده از دارو زيادتر مي شود زيرا ترس از خطر عوارض جانبي براي جنين منتفي شده است. بنابراين ، به ويژه اگر در دوران قبل از زايمان ، دوز دارو افزايش يافته باشد پس از زايمان ممكن است نياز به كاهش سريع دوز دارو وجود داشته باشد.

اثر صرع بر حاملگي

اگرچه اكثريت خانمهاي مبتلا به صرع حاملگي هاي بدون مخاطره اي را خواهند داشت ولي از بعضي از مطالعات در خانمهاي مبتلا به صرع در مقايسه با گروههاي كنترل نتايج بد حاملگي گزارش شده است. اين نتايج سوء شامل زايمان زودرس ، تولد بچه با وزن كم ، دور سركوچك تر ، تولد نواد مرده ، شاخص آپگار كم ، پرده اكلامپسي ، زايمان با سزارين ، نقص هاي مادرزادي و مرگ و مير نزديك زايمان مي باشند. خانم هاي حامله مبتلا به صرع كه از داروهاي ضد صرع استفاده مي كنند به جاي 2 الي 3 درصد احتمال وقوع ذكر شده براي خانمهاي عادي ، ميزان ناهنجاري مادرزادي 4 تا 8 درصد مي باشد. هم چنين خطر نقص هاي مادرزادي جزيي نيز دو برابر مي شود.

فرض بر اين است كه علاوه بر مصرف AED عوامل ديگري مثل حملات مارد ، ارثي بودن صرع مارد ، تروماي فيزيكي ضمن حملات ، وضعيت اجتماعي ـ اقتصادي نامطلوب مسؤول افزايش ميزان نقص هاي مادرزادي هستند. با وجود اين ، اغلب محققين عقيده دارند كه حملات مارد در طول حاملگي اثري روي كثرت نقص مادرزادي بچه هاي اين مادرها ندارد. توافق عام بر اين

است كه مسؤول اصلي براي نتايج سوء حاملگي در مادران مبتلا به صرع ،به ويژه افزايش نقص هاي مادر زادي در جنين AEDs مصرف شده در درمان صرع مي باشد نه خود صرع.

مصرف AEDsدر حاملگي

همه داروهاي ضد صرع از جفت عبور مي كنند و لذا تاا حدودي خطر ناقص الخلق زايي دارند.

نتيجه مطالعه انجام شده توسط Holmes و همكارانش فرضيه مسؤول بودن AEDs براي نقص هاي مادرزادي در بچه هاي مادران مبتلا به صرع را تاييد مي كند. در اين مطالعه آينده نگر كه از سال 1986 تا 1988 انجام شده ، سه گروه از خانمها از لحاظ نتايج حاملگي بررسي شده اند. گروه اول شامل 180 خانم مصروع بودند كه تحت درمان با AEDs بودند. گروه دوم شامل 218 بيمار مصروع بودند كه هيچ گونه AEDs دريافت نمي كردند. گروه سوم شامل 979 خانم كنترل بودند. در اين مطالعه ، بين انواع صرع هايي كه آنها داشتند تفاوتي وجود نداشت. در بين بچه هايي كه تحت تاثير AEDs بودند در مقايسه با بچه هاي مادران گروه دوم و سوم افزايش قابل توجهي در وجود نقص هاي ماژور ، ميكروسفالي يا تاخير رشد وجود داشت. از طرف ديگر از لحاظ آماري تفاوت قابل توجهي بين بچه هاي گروه 2 و 3 وجود نداشت. يكي از موارد خدشه اين مطالعه اين بوده كه تكرر حملات بين دو گروه اپي لپتيك متفاوت بوده است. به طوري كه 50 درصد خانمهاي مبتلا به صرعي كه داروي ضر صرع مي خورند حمله را تجربه كردند در صورتي كه فقط 10 درصد مادراني كه تحت درمان با دارويي نبودند كه طول حاملگي حمله داشتند.

در يك مطالعه جديد روي 211 خانم مبتلابه صرع و 355 كنترل سالم ، نتايج حاملگي به ور آينده نگر بررسي شده است. 174 حاملگي در مادران مبتلا به صرع براي آناليز وجود داشته كه ازز اين تعداد 159 مورد AEDs دريافت كرده است. نشان داده شد كه در خانمهايي كه در معرض داروهاي ضد صرع نبودند هيچ نوع نتيجه غير طبيعي به صورت مرگ يا ناهنجاريهاي مادرزادي در بچه هاي آنها اتفاق نيفتاده در حالي كه در 159 خانم مصروع كه تحت درمان با AEDs بودند 7/10 درصد نتايج غير طبيعي در مقايسه با 4/3 درصد در گروه كنترل داشته اند كه اين تفاوت از لحاظ آماري

معني دار مي باشد. در اين مطالعه ، بين تكرر حملات و نتايج سوء هم خوانيي وجود نداشته است. در يك مطالعه بزرگ كه در چند موسسه روي 902 خانم مصروع انجام شده وقوع نقص مادرزادي در بچه هاي مادران تحت درمان با AED تقريبا پنج برابر خانمهي مصروعي بوده كه دارويي دريافت نكرده اند.

دليل ديگري دال بر تراتوژن بودن AEDs اين است كه هر چه غلظت خوني آنها در مادر زياد مي شود ميزان ناهنجاري در بچه ها نيز زياد مي شود و وقتي يك داروي ديگر به رژيم دارويي مادر اضافه مي شود ميزان ناهنجاري در بچه ها نيز افزايش مي يابد. وقتي دو داروي ضد صرع مصرف مي شوند ايجاد ناهنجاري مادر زادي تا 5/5 درصد زياد مي شود و وقتي سه تا 4 داروي ضد صرع با هم مصرف مي شوند ميزان ناهنجاري به ترتيب 11 و 23 درصد افزايش مي يابد. اين ارقام را مي توان با 2 درصد در مردم عادي و 3 درصد با مادراني كه با يك AED درمان مي شوند مقايسه كرد. اخيرا نشان داده شده كه در بچه هايي كه مادر آنها در طول حاملگي با AEDs درمان شده اند تغييرات طولاني مدت در نوار مغزي (EEG) آنها وجود دارد. Iqs نيز با افزايش تعداد AED كم مي شود در حالي كه تغييرات EEG به تعداد حملات مادر در دوران حاملگي ارتباطي ندارد. و بالاخره اين كه زمان در معرض AED قرار گرفتن در دوران جنيني مهم است. نقص هاي مربوط به مجراي عصبي موقعي ايجاد مي شود كه تماس با بعضي AEDs از هفته هاي 5 تا 6 پس از آخرين پريود قاعدگي (LMP) باشد. شكاف كام و لب شكري به ترتيب موقعي ايجاد مي شوند كه تماس جنيني با دارو قبل از هفته 7 و هفته 10 از LMP باشد. بيماري قلبي مادرزادي موقعي ايجاد مي شود كه تماس با دارو قبل از هفته 8 از LMP باشد.

اگر خانم مصروعي به مدت بيش از 2 سال حمله نداشته باشد پزشك بايد قل از حامله شدن او ، قطع مصرف دارو را تحت بررسي قرار دهد. اگر بيماري داروي ضد صرع مصرف مي كند كمال مطلوب اين است كه بيمار تحت درمان با كمترين تعداد دارو و با كم ترين دوز مورد نياز براي كنترل حملات باشد.

مكانيسم هاي ناقص الخلقه زايي AED

مكانيسم هاي متعدد براي توضيح ناقص الخلقه زايي AEDs متصور است. يكي از آنها ايجاد

اپوكسايدهاي سمي به عنوان متابوليت AEDs مي باشد. به عنوان مثال ، ضمن متابوليسم فني تويين ، اپوكسايدهاي ناپايدار ساخته مي شوند كه اين مواد داراي اثرات ناپايدار ساخته مي شوند كه اين مواد داراي اثرات موتاژيك در مطالعات حيواني و انساني بوده اند. اين مواد براي غير سمي شدن نياز به آنزيمهاي اپوكسايد هيدرولاز دارند كه ممكن است در بعضي از جنين ها از لحاظ ژنتيكي وجود نداشته و يا كمبود آنها وجود داشته باشد و همين موضوع باعث شود كه وقتي اين جنين ها در معرض AEDs قرار مي گيرند حساس به ناهنجاريهاي مادرزادي باشند. مكانيسم هاي ديگري نيز ممكن است دخيل باشند زيرا در جنين هايي كه در معرض مفنيتوئين قرار گرفته اند ( كه متابوليسم آن متابوليت اپوكسايدي نمي كند ) نيز آسيب جنيني ايجاد شده است.

متابوليسم بعضي از AEDs منجر به ساخته شدن راديكالهاي آزاد مي شوند كه مي توانند به ملكولهاي سلولي مثل DNA و پروتئين ها متصل شده و اثر سيتوتوكسيك ايجاد كنند ، زيرا همانندسازي ، سنتز RNA و تقسيم سلولي و cell migration را مختل مي كنند. بنابراين ايجاد راديكالهاي آزاد ضمن متابوليسم AED مي تواند يك مكانيسم علي البدل باشد كه به وسيله آن ناهنجاريهاي مادرزادي در خانمهاي مصروع زياد مي شود. در متابوليسم فني تويين ، حد واسط هاي راديكال آزاد توليد مي شوند. در مطالعات حيواني ، پيش مداواي موش هاي حامله با تركيباتي كه باعث كم شدن راديكالهاي آزاد فني تويين مي شوند باعث كم شدن تعداد شكاف كام و لب شكري در نوزادان آنها شده است. به علاوه عقيده بر اين است كه گلوتاتيون حد كونژوگاتهاي غير سمي ، فاقد سميت مي كند.

مطالعات نشان داده اند كه موادي كه توليد گلوتاتيون را مهار مي كنند ميان آسيب جنين توسط فني تويين را افزايش مي دهند. بعضي از جنين ها ممكن است مقدار آنزيمهاي جاروب كننده راديكالهاي آزاد را كم داشته باشند و لذا در آنها به علت نقص هاي ژنتيكي مقدار راديكالهاي آزاد خودي زيادتر باشد كه اين جنين ها ممكن است بيشتر در معرض خطر نقص هاي مادرزادي باشند. پلي تراپي به خاطر اثرات تجمعي روي ناهنجاريهاي مادر زادي داشته باشد.

اثرات آنتي فولات AEDs نيز مي تواند در ناقص الخلقه زايي آنها دخيل باشد. AEDs ميتوانند غلظت خوني فولات را از طريق افزايش سرعت متابوليسم فولات در كبد كاهش دهند. در خانمهايي كه مبتلا به صرع نيستند كمبود فولات همراه با نتايج سوء حاملگي و ناهنجاريهاي جنيني مثل نقص هاي مجراي عصبي و Ventricuseptal مي باشد. در خانمهاي حامله مبتلا به صرع ، كمي غلظت فولات در گلبولهاي قرمز همراه با افزايش ميزان ناهنجاري در بچه هاي آنهابوده است ولي كمبود اسيد فوليك نمي تواند توضيح كافي براي اين مورد باشد زيرا فني توئين و باربيتورانها بيشترين تاثير را در ايجاد كمبود اسيد فوليك دارند در حالي كه كمترين خطر براي نقص هاي مجراي عصبي ايجاد مي كنند. در حالي كه والپروات و كاربامازپين كه بيشترين ميزان نقص هاي مجراي عصبي را دارند كمترين اثر را روي پارامترهاي مقداري اسيدفوليك دارند. مكمل فولات با دوز 4/0 ميلي گرم در روز خطر نتايج سوء جنيني را در خانمهاي بدون صرع كاهش مي دهد.

براي كم كردن خطر neural tube defects مكمل فولات بايد بين روزهاي 1 و 28 آبستني كه زمان بسته شدن neuropore خلفي لوله عصبي است مصرف شود. سالم بودن آن خانمهايي كه داروهاي ضد صرع دريافت مي كنند نا معلوم است. بعضي از محققين عقيده دارند كه خانمهاي تحت درمان با AEDs ، تا موقعي كه تجربيات باليني كنترل شده نشان دهند كه اسيدفوليك موثر بوده و بدون هر گونه اثر سوء روي جنين است نبايد عموما با دوزهاي بالاي اسيدفوليك درمان شوند. مصرف اسيدفوليك مي تواند فعاليت آنزيم هاي ميكروزومي كبدي را افزايش داده و غلظت AED را پايين بياورد. كالج مامايي و زنان آمريكا مي گويد كه به نظر مناسب مي رسد كه زنان تحت درمان با AEDs كه به طور ويژه اي در خطر نقص لوله عصبي هستند ( يعني والپروات و كاربامازپين دريافت مي كنند ) دوز اسيدفوليك معادل 4 ميلي گرم در روز قبل از حاملگي دريافت كنند. علي رغم دليل واضح براي سودمندي در اين افراد ، ديگران روزانه 4 تا 5 ميلي گرم مكمل فولات به مدت سه ماه قبل از حاملگي و در طول سه ماهه اول توصيه كرده اند.

مداوا با ضد صرع ها

به نظر نمي رسد كه ناهنجاري مادر زادي ويژه اي مختص يك AED ويژه اي باشد. اولين سيندرم ايجاد شده با يك AED ، سيندرم fetal trimethadione بوده است. سيندرم هاي مشابهي با مصرف ساير AEDs شرح داده شده كه مشخصات آن ها به قدري شبيه هم هستند كه يك عنوان كلي fetal anticonvulsant syndrome تقريبا براي هر AED به كار رفته است كه عمدتا شامل ناهنجاري هاي دهاني صورتي ، قلبي عروقي و انگشتي مي باشند. شكاف هاي دهاني صورتي معمول ترين ناهنجاري هاي گزارش شده در فرزندان مادران مصروع هستند كه با AEDs درمان مي شوند. اين ناهنجاري ها 30 درصد همه ناهنجاري هاي ماژور را تشكيل مي دهند. نقص هاي قلبي و اسپينابي فيدا به ترتيب در رديف دوم و سوم هستند. اسيدوالپروئيك در 1 تا 2 درصد موارد ايجاد اسپينابي فيدا كرده و كاربامازپين در 5/0 تا 1/0 موارد همراه با خطر ايجاد نقص هاي لوله عصبي است. علاوه بر اين ، سيندرم هاي متعددي كه شامل ناهنجاري هاي جزيي مي باشند با مصرف AEDs در جنين ايجاد شده اند.

فني توئين

يك ضد صرع هيدانتوئيني است. ساير داروهاي اين گروه شامل اتوتوئين ، مفنيتوئين و فناسمايد هستند. فني توئين برا ي درمان حملات پارشيال تونيك ـ كلونيك و استاتوس اپي لپتيكوس به كار مي رود. دوز معمولي آن 300 تا 600 ميلي گرم در روز است كه در سه دوز منقسم مصرف مي شود. اگر از فرآورده هاي مداوم آزادكننده استفاده شود يك تك دوز آن مي تواند مناسب باشد. غلظت درماني آن 10 تا 20 ميكروگرم در ميلي ليتر است. بيش از 90 درصد آن به پروتئين متصل مي شود. فني توئين در كبد متابوليزه مي شود و آنزيم هاي اكسيداتيو ميكروزوم كبدي را تحريك مي كند. اثرات سمي آن شامل بي نظمي حركات (آتاكسي) ، چرخش كره چشم ، تهوع ، هيپرپلازي لثه ، افسردگي ، كم خوني مگالوبلاستيك و بي نظمي حركات قلب است.

خطر ناهنجاري هاي مادرزادي ماژور با اين دارو 2 تا 5 درصد است كه شامل نقص هاي قلبي در ديواره بين دو بطن ، شكاف هاي دهاني صورتي و نقص هاي ادراري تناسلي هستند. سيندرم فتال

هيدانتوئين اولين بار توسط Hanson و Smith در سال 1975 شرح داده شد. خطر سيندرم فتالهيدانتوئين در جنيني كه در معرض فني توئين قرار گرفته باشد تقريب 10 درصد است. اين سيندرم مجموعه اي از ناهنجاري هاي جزيي شامل ناهنجاري هاي جمجمه اي صورتي ( بيني كوتاه ، پل بيني پهن ، لب هاي پهن ) هيپرتلوريسم ( فاصله زياد بين قسسمت هاي مختلف بدن )، پتوزيس ( افتادگي پلك ها ) ، چين هاي گوشه داخل چشم ( epicanthal folds) ، گوش هاي low -set و ناهنجاري هاي اندامي مثل هيپوپلازي فاصله بين انگشتان ، فقدان ناخن ها و چين هاي تغيير يافته كف است مي باشند . علاوه بر اين ، تاخير در رشد جنين نيز گزارش شده است. فني توئين مي تواند به عنوان مهار كننده رقابتي انتقال جفتي ويتامين K عمل كند و اين منجر به كاهش فاكتورهاي انعقاديي IX ` VII''II و X در جنين مي شود . فني توئين هم چنين متابوليسم فاكتورهاي انعقادي در كبد جنين را افزايش مي دهد. كاهش ايجاد شده در فاكتورهاي انعقادي جنين همراه با افزايش خطر خونريزي در نوزاد است. براي جلوگيري از اين كوآگولوپاتي ، بعضي از مصرف مكمل ويتامين K خوراكي ( 10 ميلي گرم در روز ) در خانم هاي حامله مصروع در ماه آخر حاملگي و تزريق ويتامين K به نوزاد موقع تولد طرفداري مي كنند. فني توئين در طبقه بندي مصرف داردها در دوران حاملگي در گروه D قرار دارد و مصرف آن در دوران شيردهي منعي ندارد . غلظت آن در شير 15 درصد غلظت آن در خون مادر است.

كاربامازپين

يك ايمينواستيلبن است كه در درمان همه انواع حملات بجز صرع كوچك مصرف مي شود. اين دارو بيشتر در درمان صرع سايكوموتور ( لوب تمپورال ) و صرع بزرگ مصرف مي شود. دوز آن 200 تا 1200 ميلي گرم در روز و غلظت درماني آن 4 تا 12 ميكروگرم در ميلي ليتر است. اثرات جانبي وابسته به دوز كاربامازپين شامل سرگيجه ، سردرد ، تهوع ، خواب آلودگيي ، نوتروپني و هيپوناترمي است.

در يك مطالعه روي 72 زن مبتلا به صرع كه كاربامازپين مصرف مي كردند وقوع ناهنجاري هاي مادرزادي افزايش داشته است. 11 درصد وقوع نقص هاي كرانيوفاسيال ، 26 درصد وقوع هيپوپلازي انگشت و 20 درصد وقوع تاخير در تكامل گزارش شده است.

اين مجموعه اثرات جنيني به نام سيندرم fetal carbamazepine ناميده شده و خيلي شبيه به نقص مادرزادي ديده شده در سيندرم fetal hydantion است. علاوه بر اين ، مصرف كاربامازپين توسط مارد همراه با وقوع اسپينابي فيدا بوده است. با آناليز همه اطلاعات موجود درباره زنان حامله اي كه كاربامازپين دريافت مي كردند نتيجه گيري شده كه تماس جنين با كاربامازپين تقريبا همراه با خطر 5/0 تا 1 درصد اسپينابي فيلدا است.

كابامازپين مثل فني توئين در كبد متابوليزه شده و آنزيم هاي ميكروزمال كبدي را افزايش مي دهد. به علاوه كاربامازپين با فاكتورهاي انعقادي وابسته به ويتامين k مداخله كرده و باعث خونريزي در نوزاد مي شود.

مصرف كاربامازپين در دوران شيردهي منعي ندارد. غلظت دارو در شير 25 تا 70 درصد غلظت آن در خون مارد است. بنا به گزارش گروه كار WHO درباره Human lactation مصرف آن در دوران شيردهي احتمالا سالم است. در طبقه بندي مصرف داروها در دوران حاملگي كاربامازپين در pregnancy eategory C قرار دارد .

فنوباربيتال

يكي از پرمصرف ترين AEDs از گروه باربيتورات ها است. از باربيتورات ها ، فنوباربيتال ، مفوباربيتال و متاباربيتال در درمان صرع به كار رفته اند. فنوباربيتال در درمان حملات تونيك ـ كلونيك عموميت يابنده و پارشيال و هملات مكرر صرع به كار مي رود. اين دارو با دوز 60 تا 240 ميلي گرم در روز مصرف شده و غلظت درماني آن در محدوده 10 تا 40 ميكروگرم در ميلي ليتر است. اثرات جانبي وابسته به دوز فنوباربيتال شامل خواب آلودگي ، آتاكسي ، چرخش كره چشم ، خستگي ، بي ميلي و افسردگي است. فنوبارربيتال در كبد متابوليزه شده و آنزيم هاي اكسيداتيو ميكروزمال كبدي را تحريك مي كند. تماس جنين با فنوربابيتال همراه با ناهنجاري هاي ماژور مثل نقص هاي مادرزادي قلبي و شكاف دهاني صورتي مي شود. سيندرم fetal phenobarbital با مشخصات ديسمورفيك مشابه با سيندرم fetal hydantoin است. تماس جنين با فنوربابيتال هم چنين همراه با كاهش تكامل هوشي و شناختن در نوزاادان و بچه ها مي شود. مصرف فنوربابيتال توسط مادر در طول حاملگي مي تواند منجر به خونريزي در نوزاد و سيندرم

قطع در نوزاد پس از زايمان مي شود. علايم قطع شامل تحريك پذيري است و تقريبا در روز هفتم زندگي شروع شده و معمولا 2 تا 6 هفته ادامه دارد. مصرف فنوباربيتال در مادران شيرده ممكن است منجر به خواب آلودگي نوززاد شده و وقتي شيردهي قطع مي شود باعث بروز علايم قطع در بچه شود. در صورت ايجاد سديشن ( تسكين رواني ) در نوزاد بايد شيردهي قطع شود. در طبقه بندي داروها در دوران حاملگي فنوباربيتال در گروه D قرار دارد.

پريميدون

پريميدون در كبد به فنوباربيتال و فنيلاتيل مالون آميد ( PEMA) متابوليزه مي شود كه همه اين مواد اثر ضد تشنجي داشته و عليه حملات تونيك ـ كلونيك عموميت يابنده و پاشيال موثرند. اين ها ممكن ااست حملات مقاوم به فنوباربيتال را كنترل كنند. پريميدون با دوز 500 تا 2000 ميلي گرم در روز براي ايجاد غلظت درماني حدود 5 تا 12 ميكروگرم در ميلي ليتر مصرف مي شود. اثرات جانبي وابسته به دوز آن شامل خستگي ، افسردگي ، سايكوز ، تهوع ، آتاكسي و چرخش كره چشم هستند. از آنجايي كه مطالعاتي با پريميدون تنها وجود نداشته درباره تراتوژنيسيته آن اطلاعات چندان وجود ندارد. فقط در مواردي از تماس جنين با پريميدون مشخصات ديسمورفيك شبيه سيندرم fetal hydantoin گزارش شده است. نقص هاي مادرزادي قلبي ، شكاف هاي دهاني صورتي و ميكروسفالي با مصرف اين دارو همراه بوده است. مثل فنوباربيتال ، مصرف اين دارو همراه با سيندرم قطع نوزاد و هموراژي بوده است. پريميدون در خانم خاي حامله بايد با احتياط مصرف شود. در واقع گروه كار WHO درباره Human lactation مصرف اين دارو را به عنوان داروي ناسالم در خانم هاي شيرده تقسيم بندي كرده است. خواب آلودگي جنين ، هيپوتوني و مشكلات تغذيه در اطفال شيرخوار در معرض پريميدون گزارش شده است.

اسيدوالپروئيك

اين دارو در درمان حملات صرع كوچك و بزرگ مصرف مي شود. دوز روزانه آن 15 ميلي گرم براي هر كيلوگرم وزن بدن در 3 يا 4 دوز منسقم است. غلظت درماني آن 50 تا 100 ميكروگرم در ميلي ليتر است. اثرات جانبي وابسته به دوزان شامل سوءهاضمه ، تهوع ، لرزش ، افزايش وزن ، طاسي و ادم محيطي مي باشند.

اطفال در معرض اسيدوالپرئيك 1 تا2 درصد در خطر اسپينابي فيدا هستند. نقص لوله عصبي بيشتر در ناحيه lumbosacral ( كمري خاجي ) است. همچنين نقص هاي قلبي ، شكاف هاي دهاني صورتي و ناهنجاري هاي ادراري تناسلي ايجاد مي كند. سيندرم fetal valproate با مشخصات ديسمورفيك مثل چين هاي اپي كانتال ، حدقه هاي كم عمق ، هيپرتلوريسم ، گوش هاي low - set پل بيني پهن و نوك بيني سربالا ، ميكروسفالي و غيره مشخص مي شود. اسيدوالپرئيك در كبد متابوليزه مي شود و يك مهار كننده آنزيم هاي ميكروزمال كبدي است. همراه با خونريزي در نوزاد و آسيب كبدي است. مصرف اسيدوالپروئيك توسط مادر شيرده منعي ندارد و غلطت آن در شير 15% غلظت خوني آن است. ااسيدوالپروئيك جزء pregnancy catogory D است.

اتوسوكسيميد

اين دارو و تركيبات وابسته به آن مثل فن سوكسيميد و مت سوكسيميد تركيبات سوكسين ايميدها مي باشند. اتوسوكسيميد براي درمان صرع كوچك ساده به كار مي رود.

دوز آن 500 تا 2000 ميلي گرم در روز در دوزهاي منقسم براي ايجاد غلظت درماني 40 تا 100 ميكروگرم در ميلي ليتر مصرف مي شود. اثرات جانبي وابسته به دوز شامل تهوع ، استفراغ ،بي اشتهايي ، تحريك پذيري ، سردرد ، خواب آلودگي و درد شكمي مي باشند. مصرف اين دارو توسط مادر در دوران حاملگي مي تواند همراه با بيماريهاي قلبي مادرزادي ، شكاف دهاني صورتي و هيدروسفالي باشد. تماس جنين با اين AED همچنين همراه با خونريزي در نوزاد مي باشد. مصرف اين دارو توسط مادران شيرده باعث كم شدن قدرت مكيدن نوك پستان و تحريك پذير شدن نوزاد مي شود. آكادمي پدياتريك آمريكا رأي بر سازگار بودن مصرف اين دارو در درمان مادران شيرده داده است. جزء گروه C در حاملگي است.

كلونازپام

يك بنزوديازپين است كه در درمان حملات ميوكلونيك مقاوم به كار مي رود. دوز شروع آن 5/1 ميلي گرم در روز است كه نبايد به بيشتر از 20 ميلي گرم در روز برسد. در نوشتجات موجود غلظت درماني مشخصي وجود ندارد. مصرف كلونازپام به خاطر ايجاد خواب آلودگي خستگي و

سرگيجه و به خاطر توانايي آن براي ايجاد تحمل دارويي محدود است. اشاره شده كه مصرف آن توسط مادر خطر نقص هاي مادرزادي قلبي را زياد مي كند ولي دليل قطعي درباره تراتوژنيسيته آن در انسان وجود ندارد. كلونازپام بايد در مادران شيرده با احتياط مصرف شود زيرا خطر ايجاد آپنه در نوزاد وجود دارد. آكادمي طب اطفال آمريكا مصرف با احتياط بنزوديازپين ها را توصيه كرده ولي هيچ گونه اثر جانبي گزارش نشده است. بايد به دقت تضعيف CNS يا آپنه ( وقفه تنفسي ) در مادر شيرده زير نظر باشد. در گروه C دوران حاملگي قرار دارد. ديازپام عمدتا در درمان حملات حاد و حملات مكرر و طولاني به كار مي رود. استاتوس اپي لپتيكوس مي تواند در زنان مصروع و غير مصروع رخ دهد و مي تواند منجر به آسيب برگشت ناپذير مغز يا مرگ در مادر و يا جنين شود. ديازپام داروي انتخابي در درمان استاتوس اپي لپتيكوس است.

داروهاي ضد صرع جديد

AED ايده آل بايد وقتي تنها مصرف مي شود كه بتواند حملات را به طور كافي كنترل كرده ، اتصال به پروتئين كم داشته يا نداشته باشد ، سيستم سيتوكرم 450 ـ P كبدي را به كار نگيرد ، متابوليت اپوكسايد ايجاد نكند و روندهاي بيولوژيك واسطه گري شده توسط فولات را تغيير ندهد. از داروهاي ضد صرع جديد مي توان به فلبامات ، گاباپنتين ، لاموتريجين ، اوكسي كاربامازپين ، توپي راميت ، تياگابين و ويگاباترين اشاره كرد.

فلبامات توسط FDA آمريكا براي منوتراپي تاييد شده بود ولي سپس با توجه به ايجاد آنمي آپلاستيك و نارسايي كبدي مصرفش شديدا محدود شد. اين دارو يك مهار كننده سيستم سيتوكرم 450 ـ P است. به پروتئين متصل نشده يا خيلي كم متصل مي شود و متابوليك اپوكسايد قابل توجهي ايجاد نمي كند.

گاباپنتين در آمريكا به عنوان درمان كمكي براي حملات پارشيال و حملات تونيك ـ كلونيك بعدا عموميت يابنده وارد بازار شد. اين دارو آزادشدن دوپامين در سيستم عصبي مركزي را مهار مي كند. گاباپنتين از لحاظ ساختماني شبيه GABA است ولي با گيرنده هاي GABA تركيب نمي شود

و اثري روي سيستم سيتوكرم 450 ـ P ندارد و ايجاد متابوليت هايي اكسايد قابل توجه نمي كند. در گروه C داروها در حاملگي قرار ميگيرد. اطلاعي درباره ترشح آن به داخل شير وجود ندارد.

لامونريجين به صورت منوتراپي در صرع پارشيال تراتولوژي در حيوانات نشان داده كه ناهنجاري مادرزادي در حيوانات ايجاد نمي كند. با دوزهاي زياد در جوندگان حامله باعث تاخير در استخواني شدن و كاهش وزن شده است. لاموتزيجين يك مهار كننده دي هيدروفولات ردوكتاز بوده و غلظت فولات در جنين را كاهش مي دهد و لذا مصرف آن در انسان ممكن است منجر به سميت تكامليي شود. كارهاي مقدماتي 6 درصد نقص مادرزادي را در جنين ها ايجاد كرده است. لاموتريجين به پروتئين متصل نشده. روي سيستم سيتوكرم 450 ـ P اثري نداشته و به نظر نمي رسد كه متابوليت هاي اپوكسايد به مقدار قابل توجه ايجاد كند. لاموتريجين داخل شير ترشح مي شود ولي اثرات آن در بچه هاي شيرخوار نامعلوم است. جزء PREGNANCY CATEGORY C مي باشد. بسياري از صاحب نظران پيشنهاد كرده اند كه از مصرف AEDs جديدتري تا موقعي كه سلامتي آن ها كاملا تاييد نشده اجتناب شود.

منابع

1. Ellsworth AJ. Et al. Medical drug reference mosby 2001.

2. Nakane Y. et al. Multi - istitutional study on the teratatogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs; a report of a collaborative study group in Japan Epilepsia 1980;21:663-680.

3. Wylen M. et al. Anticonvulsants in pregnancy in : Drug therapy in pregnancy ( Yankowitz. J. et al ) 2001 : 221 - 230.