ونلافاكسين

ضد افسردگي و ضد گرگرفتگي

دكتر مرتضي ثميني گروه فارماكولوژي دانشكده پزشكي ـ دانشگاه علوم پزشكي تهران

ونلافاكسين (Venlafaxine) و متابوليت فعال آن يعني o ـ دمتيل ونلافاكسين (ODV) مهار كننده هاي قوي برداشت مجدد سروتونين و نوراپي نفرين توسط عصب مي باشند ولي روي برداشت مجدد دوپامين اثر مهاري ضعيفي دارند. ونلافاكسين با اين مكانيسم فعاليت ناقل هاي عصبي مركزي تشديد كرده و اثر ضد افسردگي ايجاد مي كند (2و3). اخيرا ونلافاكسين در درمان گرگرفتگي نيز مصرف و نتيجه قابل قبولي گرفته شده و براي درمان اين مورد توصيه شده است (1و4). گرچه بين كاهش گرگرفتگي و اصلاح اسكور افسردگي با مكانيسمي غير از مكانيسم شناخته شده آن روي علايم افسردگي عمل مي كند(1و4). گرگرفتگي يك مشكل اساسي در خانم هاي يائسه است كه درمان اصلي آن استفاده از استروژن ها است كه عموما به خوبي گرگرفتگي را كنترل مي كند(4). ناپايداري وازموتور * دوران يائسگي به اين معني است كه اكثر خانم ها در سنين 45 تا 55 گرگرفتگي را تجربه مي كنند كه براي تعداد زيادي از آن ها اندوه زا و پريشان زا است (1). درمان اصلي ناپايداري وازوموتور استروژن به صورت جانشين درماني هورمون (HRT) است. گرچه HRT اثراتي روي اغلب علايم يائسگي و حالت هاي مزمن بيماري دارد ولي اثر آن روي گرگرفتگي مهم ترين علت براي استفاده از HRT مي باشد(1).تقريبا همه فرآورده هاي HRT اگر با دوزهاي كافي مصرف شوند گرگرفتگي را تسكين مي دهند ولي اغلب خانم ها با دوزهاي كوچك استروژن مثل 1 ميلي گرم استراديول خوراكي يا معادل آن تسكين كافي را به دست مي آورند. اين اثر با تيبولون ( آنالوگ HRT ) نيز ديده مي شود (1). مصرف پروژستسن ها به ويژه نوراتي سترون و مژسترول تسكين داده يا كاهش دهند. در بعضي از فرآورده هاي HRT اين اثر مورد بهره برداري قرار گرفته و اساس مصرف نوراتي سترون براي مقابله با گرفتگي و bone loss ناشي از درمان طولاني مدت با اگونيست هاي هورمون آزاد كننده گونادوتروپين و براي مصرف مژسترول در سرطان پستان است (1).

گرگرفتگي در خانم هايي كه سرطان پستان پشت سر گذاشته اند به دلايل متعدد بيشتر از خانم هاي ديگر دردسرزا است. اولا خانم هايي كه تحت درمان سرطان پستان قرار مي گيرند در سن قبل از يائسگي بوده و لذا از شيمي درماني دچار منوپوز زودرس مي شوند. ثانيا به بيشتر افرادي كه سرطان پستان را پشت سر مي گذارند تاموكسيفن تجويز مي شود كه يكي از شايع ترين اثر جانبي آن گرگرفتگي است. ثالثا در اغلب خانم هاي با سابقه سرطان پستان به علت دلواپسي از تشديد عود سرطان پستان از استروژن خودداري مي شود(4). به عبارت ديگر همه خانم ها نمي خواهند HRT دريافت كنند كه علت اصلي آن دوست نداشتن رويدادهاي دوران قاعدگي يا به علت ترس از سرطان پستان و در بعضي موارد ، ممنوع بودن HRT مي باشد(1). بنابراين ه رروش غير هورموني براي درمان گرگرفتگي مورد استقبال خواهد بود(1). كلونيدين در بعضي از مطالعات نسبت به دارونما در درمان گرگرفتگي ارجحيت داشته و متيل دوپا نيز بهتر از دارونما بوده است( 65% كاهش در ميانگين تعداد گرگرفتگي ها در مقابل 38% ) ولي هيچ كدام براي اين منظور مورد مصرف گسترده پيدا نكرده اند و شايد به اين علت كه ثبات اثرات آن ها كمتر از HRT است(1). داروهاي مختلفي نيز براي تسكين گرگرفتگي در بيماراني كه براي سرطان پستان تحت درمان قرار گرفته اند مورد بررسي قرار گرفته اند كه بهترين درمان غيراستروژني براي گرگرفتگي ، پروژستين ها بوده اند. به عنوان مثال دوزهاي كوچك مژسترول استات كه باعث 80 درصد كاهش گرگرفتگي شده است ( در مققايسه با كاهش 20 درصدي ايجاد شده با دارونما ) (4). با وجود اين بعضي از پزشكان و بيماران درباره مصرف هر نوع هورمون براي تسكين گرگرفتگي در بيماراني كه سرطان پستان را پشت سر گذاشته اند دلواپس مي باشند و بنابراين روش هاي غير هورموني در اين بيماران مورد نياز است.از درمان هاي غير هورموني كه تا كنون مورد استفاده قرار گرفته ويتامين E ، كلونيدين ** بلرگال ( فنوباربيتال ، ارگوتامين و آلكالوئيدهاي چپ گردان بلاندونا ) ، متيل دوپا ** بوده اند ولي كارآيي محدود داشته و بعضي اثرات جانبي ايجاد مي كنند.

اخيرا به توانايي داروهاي ضد افسردگي در كم كردن گرگرفتگي يائسگي به ويژه در خانم هاي مبتلا به سرطان پستان پي برده شده است (4).درمان با مهاركننده برداشت سروتونين به نام ترازودون همراه با كاهش در اسكور علامت منوپوز ( The K UPPERMAN INDEX ) بوده است كه اين كاهش از لحاظ آماري معني دار نبوده ولي در يك مطالعه ديگر پاروكستين ( مهار كننده ديگر برداشت سروتونين ) باعث كاهش معني دار فركانس و شدت گرگرفتگي شده و در تعداد زيادي از علايم سايكولوژيك اصلاح و بهبودي ايجاد كرده است(4). اخيرا ونلافاكسين يعني ضر افسردگي كه داراي فعاليت مهار برداشت سروتونين و نورآدرنالين را دارد براي درمان گرگرفتگي به كار رفته و ملاحظه كرده اند كه پس از 4 هفته مصرف اين دارو متوسط اسكورهاي گرگرفتگي با پلاسبو 27 درصد و با دوز 5/37 ميلي گرمي ونلافاكسين 37 درصد و با دوز 75 ميلي گرمي ونلافاكسين 61درصد كاهش يافته است (1و4) و اظهار داشته اند كه به نظر مي رسد اين اثرات ونلافاكسين مستقل از اثر آن روي افسردگي است ، به عبارت ديگر ظاهرا با مكانيسمي متفاوت از مكانيسم اثر ضد افسردگي خود عمل مي نمايد (1و4). به موجب اين مطالع ه توصيه شده كه درمان با 5/37 ميلي گرم در روز افزايش داده شود و سعي شود كه از دوزهاي بالاتر ( 150 ميلي گرم در روز استفاده نشود ) و بيماراني كه با دوز 5/37 ميلي گرمي كاهش خوبي در گرگرفتگي نشان مي دهند نيازي به افزايش دوز ونلافاكسين نمي باشد. اثرات جانبي اصلي دارو با دوز 75 ميلي گرم در روز خشكي دهان ، بياشتهايي و تهوع گزارش شده است كه به طور كلي قابل تحمل بوده اند. تهوع در اكثر موارد وجود داشته ولي معمولا با گذشت زمان فروكش پيدا كرده است (4). محققين اين مطالعه گزارش كرده اند كه ونلافاكسين با دوز 5/37 تا 150 ميلي گرم در روز حداقل در ماه اول درمان شور جنسي را كاهش نداده است و فرض كرده اند كه اصلاح گرگرفتگي باعث كاهش خستگي و شايد بهبود در شور جنسي مي شود. در پايان نتيجه گيري شده كه ونلافاكسين مي تواند براي درمان گرگرفتگي در بيماراني كه مصرف استروژن در آن ها مطلوب نيست به كار رود. همچنين به نظر مي رسد كه عليه گرگرفتگي پروستات بوده و محروم از اثر آندوروژن هستند موثر باشد (4).

جايگاه چنين داروهايي در كنترل گرگرفتگي بستگي به قابل پيش بيني بودن پاسخ ،ميزان تسكين علايم و تعادل بين اثرات مثبت و منفي ايجاد شده توسط دارو خواهد داشت. به موجب گزارش ياد شده ، ونلافاكسين قطع نظر از اثر روي گرگرفتگي اثرات مثبت و منفي دارد. به نظر مي رسد كه دلواپسي معمول درباره HRT ( يعني خونريزي واژينال و سرطان پستان ) در مورد ونلافاكسين مسأله نباشد. در جهت مثبت احتمالا تا حدودي اثراتي روي خلق و خو و روي ميل جنسي دارد. بر عكس خشكي دهان ، يبوست ، تهوع و كاهش اشتها نيز ايجاد مي شود. آنچه كه اكنون مورد نياز است اين است كه كارآيي دارو در خانم هاي يائسه هاي بررسي شود كه سابقه سرطان پستان ندارد. با انتخاب بيماران مبتلا به سرطان پستان ، محققين اين بررسي گروهي را مورد مطالعه قرار داده اند كه مناسب براي كنترل با يك داروي ضر افسردگي مي باشند. آيا اين يافته براي خانم هاي يائسه نيز صادق مي باشد يا نه ، نياز به تحقيق دارد (1). ونلافاكسين از راه خوراكي حدود 92% جذب مي شود (2و3) و جذب آن با غلظت حداكثر ايجاد مي شود و غلظت پايدار دارو و متابوليت هاي آن پس از سه روز ايجاد مي شود (3). ونلافاكسين 27 درصد به پروتئين هاي خون متصل مي شود. در كبد توسط سيستم سيتوكرم 450 P متابوليزه مي شود كه متابوليت اصلي آن ODV مي باشد (2و3). قسمتي (5%) به صورت داروي دست نخورده و قسمتي به صورت متابوليت از ادرار دفع مي شود (2). نيمه عمر ونلافاكسين 3 ـ 7 ساعت و نيمه عمر متابوليت فعال آن 9 تا 13 ساعت است (2). كليرنس دارو و متابوليت هاي فعال آن در بيناران مبتلا به سيروز 50 درصد و در بيماران با كليرنس كره آتي نين 10 تا 70 ميلي ليتر در دقيقه ، 25 درصد و در بيماران دياليزي ، 60 درصد كاهش مي يابد. (2).

علاوه بر افسردگي از موارد مصرف ديگر آن اختلال وسواسي ـ اجباري است. براي درمان افسردگي درمان با 75 ميلي گرم در روز شروع مي شود كه اين دوز در 2 يا 3 قسمت در روز افزايش داده مي شود. در بعضي از بيماران به شدت افسرده ،دوز 375 در روز ( در سه دوز منقسم) تجويز مي شود (2و3). در بيماراني كه آسيب كليوي خفيف تا متوسط دارند دوز روزانه

ونلافاكسين بايد 25% كم شود. در بيماران با آسيب شديد كليوي دوز 50% كم مي شود و در بيماران دياليزي دوز بايد پس از دياليز مصرف شود. در بيماران با آسيب متوسط كبدي نيز دوز ونلافاكسين 50 درصد كاهش داده شود (3).

در بيماران آلرژيك به اين دارو نبايد مصرف شود. همزمان با مهار كننده هاي MAO و آغاز درمان با ونلافاكسين فاصله داده شود. پس از قطع مصرف ونلافاكسين و آغاز درمان با مهار كننده MAO بايد حداقل يك هفته فاصله داده شود. در سنين كمتر از 18 سال نبايد مصرف شود (3). در بيماران مبتلا به زيادي فشار خون ، اضطراب ، حمله و مانيا بايدبا احتياط مصرف شود (2و3). ونلافاكسين جزء داروهاي گروه C در دوران حاملگي است (3). در داخل شير مادر ترشح مي شود و به خاطر خطر ايجاد عوارض جانبي در بچه هاي شير خوار بايد تصميم به قطع مصرف دارو و يا قطع شيردهي گرفته شود (2).

اگر ونلافاكسين همراه سايمتيدين مصرف شود در بيماران مسن و بيماران مبتلا به بدكاري كبدي يا زيادي فشار خون غلظت خوني ونلافاكسين افزايش مي يابد. در صورت مصرف توام با مهاركننده هاي MAO مي تواند سيندرمي شبيه neuroleptic malignant syndrome ايجاد نمايد (2).

ونلافاكسين به صورت قرص هاي خوراكي 25 ، 5/37 ، 50‌ ، 75 ، 100 ميلي گرمي و كپسول هاي آهسته آزادكننده 5/37 ، 75 و 150 ميلي گرمي به بازار مصرف عرضه شده است.

علايم وازوموتور ناشي از كمبود استروژن شامل گرگرفتگي ، عرق كردن و پارستزيا مي باشند.

آگونيست ها بعضي علايم گرگرفتگي را از طريق كم كردن خروج امواج وازوموتور از CNS كه جريان خون عروق پوست را تنظيم مي كنند تسكين مي دهند.

منابع

1. Barlow D.Venlafaxine for hot flushes The Lancet.2000;356 : 2025 - 2026.

2. Cowel C.T.physician s drug handbook 9 th edition 2001 1091 - 1092.

3. Ellsworth A.J.et al.Medical drug reference 2001 1023.

4. Loprinizi C.L.et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancfr : a randomised controlled trial The Lancet 2000 356 : 2059 - 2063.