اثر عفونت هاي دوران كودكي بر بروز بيماري هاي آلرژيك

دكتر زهرا پورپاك: گروه ايمونولوژي دانشكده پزشكي ـ دانشگاه علوم پزشكي تهران

شبنم خرازي: دانشجوي فوق ليسانس ايمونولوژي دانشگاه تربيت مدرس

خلاصه

شيوع بيماري هاي آلرژيك مثل آسم، در كشورهاي توسعه يافته در حال افزايش است. بنابر اطلاعات اپيدميولوژيكي و تجربي اخير ابتلاء به برخي بيماري هاي عفوني شايع در كشورهاي در حال توسعه در دوران كودكي به دليل واكسيناسيون كامل و دقيق در كشورهاي توسعه يافته، ممكن است باعث بروز بيماري هاي آلرژيك گردد. در اين مقاله، اطلاعات موجود در اين زمينه مرور مي شود.

اثر بيماري هاي عفوني برآتوپي

شيوع اختلالات آتوپيك، به ويژه آسم، در كشورهاي توسعه يافته در مقايسه با كشورهاي در حال توسعه در حال افزايش است به طوري كه در اين كشورها 30ـ 20 درصد جمعيت به اين اختلالات مبتلا هستند. شيوع آسم در جوامع غربي در 20 سال اخير دو برابر شده است (2و1). علت دقيق اين اختلالات روشن نيست اما چند دليل احتمالي براي آن وجود دارد:

1. ممكن است مردم كشورهاي توسعه يافته در مقايسه با مردم كشورهاي جهان سوم زمينه ژنتيكي متفاوتي داشته باشند كه بيشتر به بيماري هاي آلرژيك مبتلا مي شوند. ولي به نظر مي رسد اين دليل اختلاف ياد شده نباشد. هر چند آسم فاميلي است و تحقيقات مختلف لوكوس هاي ژنتيكي گوناگوني را نشان داده كه مستعد كننده اين بيماري هستند، بعيد است تركيب ژنتيكي جمعيت در طول يك قرن به طور قابل توجهي تغيير كند (2و1). در ضمن وقتي مردمي كه متعلق به كشورهاي در حال توسعه هستند در معرض شرايط زندگي غربي قرار مي گيرند دچار افزايش بيماري هاي آلرژيك مي شوند(2).

2. ممكن است ميزان پايين تر آلودگي صنعتي در كشورهاي در حال توسعه، به بروز كمتر بيماري هاي آلرژيك منجر شود. با وجود اين نسبت آتوپي در افرادي كه در مناطق بسيار آلوده لهستان يا آلمان شرقي سابق زندگي مي كنند كمتر از افرادي است كه در سوئد يا آلمان سكونت دارند كه اساسا اين كشورها كمتر آلوده هستند(2).

3. بالاخره تصور مي شود افزايش آتوپي تا حدي به علت كاهش منظم ميزان و يا شدت بيماري هاي عفوني در جهان توسعه يافته باشد (3و2). مطابق فرضيه بهداشت ( Hygiene Hypothesis ) برخورد كمتر با آلودگي و عفونت هاي دوران كوركي ممكن است به بلوغ ناكارآمد ايمني و بنابراين بروز آلرژي در افراد آتوپيك منجر شود(4). مطالعات اپيدميولوژيكي اخير كه نشان مي دهند رابطه معكوسي بين آتوپي و ايمونيزاسيون و يا عفونت با مايكوباكتريا، سرخك يا هپاتيت A وجود دارد تأييد كننده اين فرضيه مي باشند(2). همين طور مشاهده شده رابطه معكوسي بين تعداد افراد خانواده و خطر آتوپي وجود دارد، به طور مثال شانس ابتلا به آسم در بچه هايي كه خواهر و برادر ندارند بيشتر است، كه احتمالا اين رابطه با اين فرضيه قابل توضيح است كه عفونت هاي دوران كودكي درخانواده هاي بزرگتر متداول تر مي باشد (5و3).

درباره فرض سوم تناقضاتي در مطالعات وجود دارد: مثلا درباره بعد خانواده در مطالعات ديگر نشان داده شده ارتباط تعداد افراد خانوده با بيماري هاي آتوپيك بر مبناي بيماري هاي عفوني شايعي مثل سرخك، خروسك، سياه سرفه، آبله مرغان، سرخجه و اوريون كه در دوران كودكي ايجاد مي شوند قابل توضيح نيست (6و3). يا در برخي مطالعات، به طور كلي شواهدي مبني بر عفونت هاي كمتر (شامل خروسك، سياه سرفه، سرخك، اوريون و آبله مرغان) در كساني كه بيماري آلرژيك در آن ها پيشرفت مي كند پيدا نشد (7و6). در مطالعه آينده نگري كه Ponsonby و همكاران (5) انجام دادند، به اين نتيجه رسيدند كه عفونت هاي مجراي تنفسي تحتاني در سال اول زندگي با افزايش خطر آسم در 7 سالگي مرتبط است، همچنين مشخص كردند كه سرماخوردگي (عفونت مجراي تنفسي فوقاني) در يك ماهگي با افزايش خطر آسم در 7 سالگي همراه مي باشد.

با اين حال شواهد غير مستقيمي براي اين فرضيه هست: نشان داده در گينه بيسااو، بچه هايي كه سرخك گرفته باشند كمتر از آن هايي كه سرخك نگرفته اند حساسيت پوستي به ماهيت پيدا مي كنند، همين طور بچه هاي ژاپني كه ازدياد حساسيت تأخيري به توبركولين دارند كمتر از بچه هاي توبركولين منفي دچار آتوپي يا علايم آسم مي شوند و سربازان ارتش ايتاليا اگر از نظر سرولوژيك براي هپاتيت A مثبت باشند احتمال كمتري دارد آسم، رينيت آلرژيك يا آتوپي بگيرند، كه اين شاهد اخير، به تازگي در نمونه جمعيتي كلي هم مشاهده شده است (7و3،1). از زمان معمول شدن ايمن سازي عليه سرخك و سياه سرفه در انگليس در سال 1950 و 1968، وقوع اين بيماري ها كاهش داشته است و اين كاهش با افزايش شيوع آسم در بچه ها منطبق مي باشد.

در مطالعه cohort كه در سال 2001 در آلمان انجام شد، مشخص شد عفونت هاي مكرر ويروسي غير از عفونت هاي مجرايي تنفسي تحتاني در اوايل زندگي، ممكن است سيستم ايمني نابالغ را به سمت فنوتيپ Th1 تحريك كنند، بنابراين خطر پيشرفت آسم را تا زمان سن مدرسه كاهش مي دهند. در اين مطالعه مطرح شد فقط عفونت هاي ويروسي ارتباط معكوس معني داري با آسم در سن 7 سالگي دارند و اثر حفاظتي بيماريهاي عفوني ويروسي عمدتا وابسته به دو زير گروه است: runn y nose و عفونت هاي ويروسي تيپ هرپس ( هرپس، التهاب منتشر مخاط دهان يا stomatitis ، واريسلا). عفونت هاي باكتريايي، قارچي، گوارشي يا عفونت هاي مجراي ادراري هيچ اثر معني داري بر آسم نداشتند(8). در مطالعه اي كه در سال 1998 در دانش آموزان ابردين (Aberdeen ) انگليس انجام شد، مشخص شد داشتن سه خواهر و يا برادر بزرگ تر يا بيشتر با كاهش معني دار خطر اگزما و تب يونجه همراه است. در مقابل، داشتن سه خواهر و يا برادر كوچك تر يا بيشتر با خطر كمتر آسم همراه است. تعداد كلي خواهرها و برادرها، نسبت به تعداد خواهر و برادرها ي بزرگ تر يا كوچك تر اثر حفاظتي مستقل قوي تري بر بيماري آتوپيك دارد (3). محققان آلماني كشف كرده اند كه شيوع آسم در كوچك ترين بچه هاي خانواده هاي بزرگ، نسبت به بچه هاي بزرگتر كمتر است (1). بچه هاي كوچك تر در مقايسه با بچه هاي تنها يا بزرگ تر از خواهرها و برادرهايشان عفونت هاي بيشتر مي گيرند. با اين حال بعيد به نظر مي رسد كه تغييرات تعداد افراد خانواده در سه دهه گذشته چنان اثري بر آسم داشته باشد تا مسؤول تغيير در شيوع اين بيماري باشد(3).

جالب توجه است كه در مطالعه ابردين، افرادي كه سرخجه، سياه سرفه، اوريون يا آبله مرغان قبل از سه سالگي يا در سه سالگي گرفته بودند، در مقايسه با آن هايي كه اين عفونت ها را در بچگي (يعني قبل از سن 14ـ 10 سالگي) نگرفته بودند در موارد بيشتري به آسم، اگزما يا تب يونجه مبتلا شدند. بعد از تنظيم سن، جنس، موقعيت اجتماعي پدر، تعداد كل خواهرها و برادرها، تنها عفونتي كه با افزايش معني دار خطر ابتلا به آلرژي همراه بود، سرخجه بود كه به طور مستقل به اگزما مرتبط است. سرخك دوران اوليه كودكي اثر بسيار كمي بر شيوع بيماري آتوپيك دارد، هر چند شيوع آسم تا حدي در آن هايي كه قبل از سه سالگي سرخك مي گيرند پايين تر است(3).

به هر حال اين تناقض ها در مطالعات ممكن است ناشي از اختلافات در نمونه هاي جمعيتي و روش هاي مطالعه باشد، يا عفونت هايي كه از آتوپي جلوگيري مي كنند ممكن است آن هايي باشند كه در اين مطالعات بررسي نشده اند (7و6،3).

در تحقيقي كه در سال 2000 در ايتاليا انجام شد، مشخص شد مواجه با عفونت هاي دهاني گوارشي يا عفونت هاي غذايي (توكسوپلاسما گوندي، ويروس هپاتيت A و هليكوباكترپيلوري) ارتباط معكوس با آتوپي و آلرژي تنفسي دارد اما ويروس هايي كه از طريق مسيرهاي ديگر منتقل مي شوند، يعني سرخك، اوريون، سرخجه، آبله مرغان، هرپس سيمپلكس تيپ او سيتومگالو ويروس چنين ارتباطي ندارند. ويروس هپاتيت A ، توكسوپلاسماگوندي و هليكوباكترپيلوري از راه دهان و آب و غذاي آلوده مي توانند ايجاد بيماري كنند. در مقابل سرخك، اوريون، سرخجه و آبله مرغان ويروس هاي هوايي هستند كه انتقال آن ها كمتر تحت تأثير بهداشت قرار مي گيرد، ويروس هرپس سيمپلكس و سيتومگالو ويروس هم به طور عمده از طريق تماس طولاني فرد با فرد منتقل مي شوند. در اين مطالعه، اولين شواهد اپيدميولوژيكي فراهم شد مبني بر اين كه ميكروب هاي دهاني گوارشي و غذايي بيشتر از ويروس هاي تنفسي هوايي اثر محافظتي ضد آتوپي ايجاد مي كنند و مطرح مي كند كه بافت لنفوئيدي همراه روده، همان محلي است كه در آن در اثر مواجه ميكروبي مناسب انحراف پاسخ ايمني در مقابل آلرژن هاي هوايي معمول مي شود. مدل هاي حيواني شواهدي براي اين فرض فراهم مي كنند، مثلا در موش بعد از تولد، فلور روده براي افزايش ترجيحي ايمني ( T- helper ) Th1 در برابر آنتي ژن هاي محيطي ضروري است، يا در موش صحرايي، باكتري هاي روده اي تغيير ايزوتايپ l gE را تنظيم مي كنند، يا در موش هاي germ free پاسخ هاي Th2 به القاي تولرانس دهاني حساس نيستند، و تشكيل مجدد ميكروفلور روده اي يا تجويز دهاني مواد ميكروبي (ليپوپلي ساكاريد) اين حساسيت را بهبود مي دهد بنابراين مانع آتوپي مي شود (7).

در يك بررسي فلوركومانسال روده اي بچه هاي سوئدي (كه در آن ها شيوع آلرژي بالا است) با بچه هاي استوني (كه در آنها شيوع آلرژي پايين است) بررسي و مقايسه شد، مشخص شد كه ممكن است تفاوت هايي در كلونيزاسيون مجراي گوارشي جمعيت هايي كه شيوع بيماري هاي آلرژيك در آن ها بالا است وجود داشته باشد. در بچه هاي استوني يك ساله، كلونيزاسيون شديد با لاكتوباسيلوس ها وجود داشت در حالي كه كلستريد يا در بچه هاي سوئدي بيشتر بود. تحقيقات بيشتر نشان داد بچه هاي هر دو جمعيت كه بيماري هاي آتوپيك در آن ها بروز مي كند كمتر با لاكتوباسيلوس ها كلونيزه مي شوند وداراي ميزان بيشتري از ارگانيسم هاي هوازي هستند. از طرف ديگر، ممكن است بچه هايي كه بيماري آلرژيك در آن ها پيشرفت مي كند نتوانند محصولات باكتريايي را كه از فلوركومانسال مشتق مي شوند بشناسند يا پاسخ كاملي عليه آن ها ايجاد كنند. اين حالت ممكن است در بچه هايي كه پاسخ ضعيف به واكسيناسيون DPT دارند و بعدها در آن ها آتوپي پيشرفت مي كند وجود داشته باشد، پاسخي كه ممكن است مشاهده همراهي معكوس بين پاسخ هاي توبركوليني و بيماري آتوپيك را توضيح دهد(9).

در مطالعه اي كه Farooqi و Hopkin انجام دادند (6) نشان داده شد سه متغير به طور معني دار با آسم، تب يونجه و اگزماي بعدي همراهند كه شامل آتوپي مادرزادي (مادري)، ايمن سازي با واكسن پرتوسيس سلولي و درمان با آنتي بيوتيك هاي خوراكي در اوان زندگي مي باشند. اثر آتوپي مادري به عنوان يك اثر ژنتيكي قابل درك است. واكسن پرتوسيس سلولي كامل به صورت بخشي از واكسن سه گانه DPT همراه ادجوانت آلوم تجويز مي شود و به طور معني دار با اختلالات آتوپيك بعدي مرتبط است. در حيوانات تجربي هم تعدادي از مشاهدات تأكيد مي كنند بوردوتلاپرتوسيس و توكسين هايش قدرت بالقوه افزايش Th2 را دارند و در جوندگان عامل مشوق قوي توليد lgE هستند. در اين مطالعه درمان خوراكي آنتي بيوتيكي به هر دليلي در دو سال اول زندگي قوي ترين پيش گويي كننده اختلالات آتوپيك بعدي بود. البته در تفسير آن، يك موضوع مهم كه بايد در نظر گرفته شود علت معكوس است، از آن جا كه اختلالات آتوپيك باعث علايم تنفسي مي شوند، كه ممكن است با عفونت اشتباه يا با آن مخلوط شود، بيماري آتوپيك ايجاد شده بايد با آنتي بيوتيك ها آماده درمان شود، از اين رو تصور مي شود درمان آنتي بيوتيكي باعث اختلال آلرژيك شده است. به علاوه، آنتي بيوتيك ها ممكن است براي عفونت هايي داده شود كه ممكن است خودشان Th2 را افزايش دهند مثل ويروس ستسيشيال تنفسي .

لازم به ذكر است در مطالعه اي كه s.llli و همكاران انجام دادند (8) هيچ ارتباطي بين درمان آنتي بيوتيكي و بروز آسم در سن 7 سالگي پيدا نكردند.

با اين حال فلور ميكروبي روده نقش مهمي در برنامه ريزي و پيشرفت ايمني سيستميك در اوان زندگي ايفا مي كند و بافت لنفوئيدي حيواناتي كه در وضعيت بدون ميكروب (germ free ) به دنيا مي آيند يا آن هايي كه تحت آلودگي زدايي آنتي بيوتيكي روده قرار مي گيرند، به طور ضعيفي پيشرفت مي كند و اين ها مكانيسم ايمني Th1 معيوب دارند. بنابراين، درمان بچه هاي كوچك با آنتي بيوتيك هاي وسيع الطيف خوراكي ممكن است روده را از عناصر مهم پيش برنده Th1 فلورميكروبي تهي كند، در سن حساسي كه به برتري ايمني Th1 بر Th2 و افزايش اختلالات آتوپيك منجر مي شود آنتي بيوتيك ها ممكن است اثرات مستقيمي بر اعمال ايمني انسان هم داشته باشند (6).

يكي از جنبه هاي غريب ارتباط بين عفونت ها و آتوپي، ارتباط مثبت بين اختلالات آتوپيك و سندرم هايي مثل عفونت هاي مجراي ادراري است كه براي آن هيچ ارتباط گزارش شده اي با اختلالات آتوپيك وجود ندارد. درمان آنتي بيوتيكي براي بسياري از اين بيماري هايي عفوني متداول است و شايد به همين دليل اختلالات آتوپيك بعد از ابتلا به آن ها افزايش مي يابند (6).

مسأله ديگر اين كه اختلال آتوپيك بعد عفونت سرخك (اگر قبلا ايمن سازي سرخك انجام نشده باشد)، نسبت به موقعي كه عفونت سرخك بعد ايمن سازي سرخك ايجاد مي شود كمتر است (6و3) اطلاعات بيشتري لازم است تا اين مطلب روشن شود چون عفونت سرخك اثرات ايمني پيچيده اي دارد، بعد از عفونت سرخك سايتوكاين IL -12 كاهش يافته و IL-4 افزايش مي يابد. ايمن سازي سرخك هم با القاي پاسخ غالب Th2 حساسيت به آتوپي ايجاد مي كند. بنابراين برنامه واكسيناسيون ملي سرخك در انگليس ممكن است تا قسمتي تغيير در افزايش شيوع آسم را توضيح دهد (6و3).

جالب است كه اطلاعات اخير مطرح مي كنند لازم نيست ميكروب ها بيماري را ايجاد كنند تا اثر حفاظتي ضد آتوپي ايجاد شود. براي مثال، بيشتر موارد ابتلا به توكسوپلاسماگوندي بعد از تولد بدون تظاهرات باليني است، اما توكوپلاسماگوندي قويا سلول هاي دندريتيك را تحريك مي كند تا در بدن IL - 12 توليد كنند كه ملكول كليدي در انحراف پاسخ هاي سلول T به سمت فنوتيپ Th1 مي باشد. باكتري هاي هوازي بيماري زا مثل مايكوباكتريوم توبركلوزيس، يا مواد باكتريايي استنشاقي (اندوتوكسين ها) هم ممكن است با تحريك مكان هاي ديگر مثل بافت لنفوئيدي برونشي مانع آلرژي تنفسي شوند (7).

در ضمن بايد توجه كرد كه محققان الزاما نقش سببي مستقيمي براي هليكوباكترپيلوري، ويروس هپاتيت A يا توكسوپلاسماگوندي در كاهش خطر آتوپي كه مشاهده مي شود قايل نيستند. ترجيحا، در نظر گرفته مي شود كه مثبت بودن سرمي به اين ميكروب ها، نشانه بسيار قابل اعتمادي از پرورده شدن در محيطي است كه مواجهه بيشتري با ميكروب هاي دهاني گوارشي يا غذايي ديگر وجود دارد كه ممكن است اثراتي را اعمال كنند كه مانع آتوپي مي شوند. اين مطالعات مطرح مي كنند كه تحريك ميكروبي مناسب در افرادي كه در معرض توكسوپلاسماگوندي، ويروس هپاتيت A يا هليكوباكترپيلوري قرار مي گيرند در اوان كودكي كاملا مانع آتوپي مي شود يا در برخي افراد ممكن است ديرتر عمل كند تا در دوران بزرگسالي از افزايش حساسيت بدون علايم باليني كه طي دوران كودكي شروع شده بود و آغاز علايم تنفسي آلرژيك ممانعت كند. بنابراين، اين فرضيه وجود دارد كه ممانعت از حساسيت آتوپيكي ممكن است منحصرا محدود به يك دوره مشخص در اوايل زندگي نباشد، ترجيحا ممكن است پروسه ديناميك و كمي باشد كه تا حداقل دوره جواني امتداد مي يابد و تابع فاكتورهاي ژنتيكي است كه تنظيم مي كنند چقدر زود و چقدر شديد مواجه ميكروبي مداوم بايد باشد تا محافظت دايم از حساس سازي آتوپيك ايجاد يا در شروعش تأخير ايجاد كند (7). اما محققان ديگر ممكن است در سركوب فنوتيپ آتوپيك مؤثر باشد كه درباره آن در ادامه توضيح داده مي شود.

اثر رژيم غذايي و حيوانات بر آ ‎ توپي

خوردن روزانه غذاهاي سنتي كه مواد محافظ ضد ميكروبي ندارند و تحت مراحل بهداشتي قرار نگرفته اند ممكن است به جلوگيري از آتوپي كمك كند. رژيم غذايي سنتي ممكن است يا با فراهم كردن تحريك روزانه ميكروبي مناسب سيستم ايمني مخاطي عمل كند (مثل گونه هاي مايكوباكتريا)، يا با حمايت از تشكيل كلوني روده اي و Tu rnover بالاي كومانسال هاي مناسب (مثل انتروباكترياسه، يا گونه هاي لاكتوباسيلوس) عمل كند (7). در ضمن گفته شده تغيير در ميزان بيماريهاي آتوپيك در كشورهاي غربي ممكن است به تغيير در گرفتن مواد محافظتي مربوط باشد كه از طريق غذا به بدن مي رسند (3).

ارتباط معكوس بين توكسوپلاسماگوندي و آتوپي ممكن است بر اين امر دلالت كند كه مواجه بيشتر با ميكروب ها و آنتي ژنهاي آن ها كه از حيوانات آزاد مي شود ممكن است مانع آتوپي شود، فرضيه اي كه با مطالعه بچه هاي كشاورزان ايجاد شده است. در اينجا بايد احتياط كرد، چون مواجهه زودرس با حيوانات خانگي در محيط بهداشتي، ممكن است در افراد مستعد حساس سازي lgE اختصاصي نسبت به آلرژن هاي حيواني را تسهيل كند (7).

بيماريهاي عفوني و پاسخ هاي ايمني تيپ Th 1

چطور بيماريهاي عفوني مي توانند مانع ظهور بيماريهاي آتوپيك شوند؟ عفونت هاي داخل سلولي مثل سرخچه، آنفولانزا، هپاتيت A و سل، پاسخ هاي تيپ Th 1 را القا مي كنند، كه به محيط ايمونولوژيكي منجر مي شود كه اينترفرون گاماي ( IFN - ) فراوان دارد. IFN - ، هم در بدن وهم در آزمايشگاه در سركوب پاسخ هاي ايمني Th 2 نقش دارد. نشان داده شده است كه سلول هاي native T ، بعد از فعال شدن با سلول هاي عرضه كننده آنتي ژن و در غياب IL - 4 ، هم زنجيره آلفا هم بتاي گيرنده IL - 12 را بيان مي كنند، بنابراين پيشرفت سلول Th 1 با واسطه IL -12 تسهيل مي شود. با اين حال در حضور IL - 4 ، بيان زنجيره بتاي گيرنده IL - 12 مهار مي شود و به تكامل سلول Th 2 منجر مي شود. زنجيره بتاي گيرنده IL - 12 در حضور IFN - بيان مي شود، صرف نظر از اين كه IL - 4 باشد يا نباشد، بنابراين در ميان مخزن سلول native T تكامل سلول Th 1 را تحريك مي كند (2).

احتمال شگفت آور اين است كه محيط Th1 كه بيماريهاي عفوني ايجاد مي كنند ممكن است مانع تكامل سلول هاي Th 2 اختصاصي آلرژن شود و از نتايج چنين تكاملي (يعني اختلالات آتوپيك) جلوگيري كند. چند مطالعه از اين نظريه حمايت مي كنند، ثابت شده عفونت M.bovis -BCG در موش ها مي تواند گسترش ائوزينوفيلي راه هاي هوايي را كه به واسطه آلرژن القا مي شود و حساسيت بيش ازحد راه هاي هوايي را مهار كند. توضيح احتمالي اين نتايج اين است كه IFN - كه در طول پاسخ Th1 توليد مي شود به طور مستقيم مانع تكامل سلولهاي Th2 اختصاصي آلرژن با مكانيسمي كه در بالا توضيح داده شد مي شود. با اين وجود اين ممكن است مكانيسم هاي ديگري هم باشند كه به واسطه آن ها عفونت ها مانع تكامل فنوتيپ آلرژيك مي شوند.

مثلاً محيط سايتوكايني كه پاسخ هاي Th1 القا مي كنند ممكن است سلول هاي native T helper را به سمت Th1 ببرد و از تكامل به سمت سلولهاي Th2 دور كند، كه اين كار را با مهار بيان فاكتورهاي رونويسي كه براي تمايز سلول هاي Th 2 لازمند و يا القاي توليد فاكتورهاي رونويسي كه مسئول ايجاد سلولهاي Th1 هستند انجام مي دهند. به علاوه، پاسخ هاي ايمني Th1 ممكن است به طريقي مانع بيان كموكاين هايي شود كه به طور طبيعي در طول التهاب آلرژيك القا مي شوند و براي جايگزيني مناسب ائوزينوفيل ها و سلول هاي Th2 در بافت هاي ملتهب ضروري هستند. هر چند واضح است كه عفونت هايي كه پاسخ هاي Th1 را القا مي كنند اين قابليت را دارند كه پاسخ هاي Th2 را مهار كنند، ممكن است موقعيت هايي باشد كه در آن اين اتفاق نمي افتد. مثلاً، عفونت با M.Bovis - BCG قوياً مانع پيشرفت پاسخ Th2 موضعي در ريه مي شود اما مانع پاسخ آلرژيك سيستميك نمي شود. اين امر مطرح مي كند كه عفونت بايد در همان محل پاسخ آلرژيك رخ دهد تا بيشترين اثر مهاري را داشته باشد.

اگر قضيه اين طور نباشد، ظاهرا پاسخ هاي Th1 و Th2 مي توانند همزمان در نقاط مختلف بدن وجود داشته باشند. علاوه بر اين، زمان عفونت نسبت به سن فرد هم ممكن است در سركوب فنوتيپ آتوپيك مؤثر باشد (2). پاسخ ايمني نوزادان غير آتوپيك به سمت پاسخ هاي Th2 انحراف دارد (فنوتيپ طبيعي سلول T جنين Th2 است، مكانيسمي كه جنين را از IFN - مادري حفظ مي كند)، كه بعدا در طول سال هاي اول زندگي به سمت پاسخ هاي Th1 شفيت پيدا مي كند تا در مقابل عفونت ها كودك را حفظ كند (3،2). در مقابل، بچه هايي كه آتوپيك مي شوند پاسخ Th2 را از دست نمي دهند. يك گزارش تازه عدم مهار پاسخ Th2 در بچه هاي آتوپيك را به ناتواني اين بچه ها در توليد مقادير كافي IFN - نسبت مي دهد.

اين امر مطرح مي كند كه بيماري هاي عفوني كه باعث القاي توليد IFN - مي شوند بايد در طول دوره بلافاصله بعد از تولد، يا دوران اوليه كودكي بيشترين تأثير را بر مهار اختلالات آتوپيك داشته باشند و عفونت هاي كه بعدها در زندگي رخ مي دهند هيچ اثر مهاري ندارند. مشاهده اين كه در بچه هاي غير آتوپيك قبل از سن 5 سالگي الگوي T h1 اختصاصي آلرژن مي يابد و نه الگوي Th2 القا كننده آتوپي، اين نظريه را تقويت مي كند (2). البته در اين فرضيه پيدايش بيماري هاي آلرژيك، شرايط ارگان هدف هم نقش دارد، به عبارت ديگر براي بروز اين بيماري ها وجود كوفاكتور نيز اهميت دارد. به عنوان مثال در مورد پيدايش بيماري آسم دخالت عفونت ويروس سنسيشيال تنفسي ( RSV) ، قرار گرفتن در معرض آلرژن ها، دود سيگار و آلودگي هوا احتمالا مكانيسم تنظيم ايمني (Immune.regulation) موجود در سطح مخاط ها را تغيير مي دهد و زمينه را براي واكنش ايمني Th2 و بروز بيماري آلرژيك فراهم مي سازد.

مطلب مهم ديگر اينكه در موش ها، عفونت شيستوزوما مانسوني شديد پاسخ هاي Th 2 را القا مي كند. اين عفونت به صورت مداوم پاسخ Th1 به آنتي ژن هاي ديگر را كاهش مي دهد و كليرانس ويروس واكسينيا را به تاخير مي اندازد. با اين حال، در انسانهاي مبتلا به فيلاريازيس، كه نمودار سايتوكايني Th2 نشان مي دهند، توانايي پاسخ به پروتئين هاي Mtb از دست نمي رود. بچه هاي مبتلا به اگزما، گهگاه بعد از عفونت هاي شديد باكتريايي يا ويروسي بهبود خودبخودي پيدا مي كنند (اگرچه اغلب موقتي است). هر دو اين مشاهدات مطرح مي كنند كه تغيير در تعادل Th2 /Th1 ممكن است فقط در حضور عفونت مداوم و شديد مهم شود (1).

اثر بيماري هاي عفوني كه بعد از اختلال آتوپيك بروز مي كنند، بر پيشرفت اختلالات آتوپيك

همانطور كه در بالا بحث شد، واضح به نظر مي رسد كه عفونت هايي كه پاسخ تيپ Th2 را القا مي كنند مي توانند تحت شرايط معيني مانع پيشرفت فنوتيپ آتوپيك شوند. با اين حال، وقتي عفونت بعد از اين كه اختلال آلرژيك كاملا پيبشرفت كرد و مزمن شد در همان محل رخ مي دهد چه اتفاقي مي افتد؟به نظر مي رسد يكي از اين دو نتيجه غالب مي شود، كه به قدرت پاسخ T h2 و بنابراين مقدار IL - 4 كه توليد مي شود بستگي دارد. حضور IL - 4 در طول پرايمينگ سلول T ممكن است پاسخ Th1 كه در حالت طبيعي غالب است و توسط عامل عفوني القا مي شود را به پاسخ مخلوط Th2 /Th1 منحرف كند، كه به تشديد اختلال آتوپيك منجر مي شود. گزارشاتي اين نظريه را تاييد مي كنند، گزارشاتي كه نشان مي دهند IL - 4 مي تواند توليد پاسخ هاي Th2 را تحت شرايطي كه در حالت طبيعي فقط حمايت كننده توليد سلول هاي Th1 هستند، القا كند. در مقابل، اگر پاسخ آلرژيك ضعيفي با مقادير پايين I L - 4 وجود داشته باشد، پاسخ Th1 در مقابل عفونت احتمالا به پاسخ Th2 / Th1 مخلوط منحرف نمي شود. در مجموع، ممكن است كه پاسخ Th1 كه با عفونت القا مي شود تحت نفوذ پاسخ آلرژيك قوي به تيپ Th2 منحرف شود. هر چند هنوز مانده تا اين امر از نظر تجربي اثبات شود، ولي مشاهده باليني آسمي كه با عفونت القا مي شود مطرح مي كند كه اين اثر مي تواند اتفاق بيفتد.

مكانيسم ديگري كه توسط آن بيماري هاي عفوني ممكن است علايم پاسخ هاي آلرژيك مستقر شده را افزايش دهند با فراهم كردن IL - 2 براي سلولهاي Th2 اختصاصي آلرژن است كه در حال تكثير هستند و به پاسخ هاي Th2 قوي تر منجر مي شود. مشاهده اين كه سلولهاي Th1 ، IL -2 توليد مي كنند و سلولهاي IL - 2 , Th2 را براي پيشرفت مطلوب لازم دارند از اين نظريه حمايت مي كند (2).

بيماريهاي عفوني القا كننده پاسخ هاي تيپ Th2

بيماريهاي عفوني ديگري كه ممكن است بر پيشرفت اختلالات آتوپيك اثر بگذارند كرم هاي متازوئيك (چند ياخته اي) هستند. در مقايسه با عفونت ناشي از پاتوژن هاي داخل سلولي، عفونت هاي كرم هاي انگلي پاسخ هاي تيپ Th2 بسيار مشخصي را القا مي كنند. آلرژن هايي كه قوي ترين پاسخ هاي lgE را در طبيعت توليد مي كنند از انگل هاي كرمي منشاء مي گيرند (10).

بنابراين، انتظار مي رود عفونت هاي كرمي با القاي بيان IL - 4 و احتمالا از طريق القاي فاكتورهاي ترجمه اي خاص سلول Th2 در سلولهاي naive آتوپي را افزايش دهند، كه به پيشرفت بيشتر سلول هاي Th2 اختصاصي آلرژن منجر مي شود. به علاوه، افزايش تعداد كل ائوزينوفيل ها و القاي توليد ماستوسيت ها كه بعد از عفونت هاي كرمي مشاهده مي شود ممكن است مستقيما التهاب تيپ آلرژيك را افزايش دهد (2).

خارش مكانيكي در محل التهاب آلرژيك در طول مهاجرت كرم (مثلا آسكاريس در شش) ممكن است به طور كلي فنوتيپ آتوپيك را هم با افزايش پاسخ هاي التهابي در اين محل افزايش دهد. اين مشاهده در توافق با مطالعاتي است كه نشان مي دهد تظاهرات آلرژيك بيشتر در بچه هايي بروز مي كند كه از نظر سرمي براي توكسوكارا مثبت هستند تا در بچه هاي سرونگاتيو. به علاوه، درمان ضدكرمي افرادي كه در مناطقي كه آلودگي هاي كرمي شيوع بالايي دارد زندگي مي كنند هم به بهبود آسم منجر مي شود. جالب است كه اين پديده فقط وقتي مشاهده مي شود كه افراد بار انگلي نسبتا پاييني داشته باشند، ريشه كني كرمي در بچه هايي كه بار انگلي بالاتري دارند القاي بيماري آتوپيك آغاز مي كند. به علاوه، در كشورهاي درحال توسعه يافته شايع نيست. مبناي اين مشاهدات واضح نيست. يك احتمال اين است كه مردم كشورهاي در حال توسعه ممكن است بيشتر در معرض عفونت هاي القا كننده Th1 قرار گيرند، كه به مهار اختلالات آتوپيك صرف نظر از عفونت هاي كرمي منجر مي شود. فرضيه شگفت آور ديگر اين است كه هر چند عفونت هاي كرمي ممكن است عملا موجب افزايش پاسخهاي Th2 به سمت آلرژن ها شوند، ممكن است باعث مهار اعمال افكتور آتوپيك هم بشوند (2).

مطالعات ايمونولوژيكي اخير نشان داده دو پاسخ lgE مختلف عليه عفونت هاي كرمي وجود دارد: اولين اينها پاسخ دفاعي ميزبان است كه lgE اختصاصي آنتي ژن هاي پارازيتي توليد مي كند. پاسخ ثانويه اين است كه ميزبان lgE پلي كلونال وابسته به Th2 / IL - 4 غير اختصاصي توليد مي كند كه به افزايش مقدار كل lgE سرمي در جمعيت هاي آلوده به انگل منجر مي شود. اين توليد پلي كلونال lgE ممكن است مكانيزم دفاعي كرم در برابر اثرات ضد انگلي lgE باشد. محرك پلي كلونال مي تواند با كاهش توليد آنتي بادي lgE اختصاصي پاسخهاي آلرژيك را مهار كند، كه به رابطه معكوس بين مقادير lgE سرمي اختصاصي و مقدار كل lgE منجر مي شود. lgE پلي كلونال گيرنده هاي lgE روي ماست سل ها را هم اشباع مي كند، بنابراين به طور رقابتي مانع اتصال lgE اختصاصي آلرژن مي شود. اين فعاليت مهاري ممكن ايت دليل كاهش شيوع بيماري هاي آلرژيك باشد كه در برخي جمعيت هاي گرمسيري گزارش شده است (10و2،1). اين احتمال كه انگل ها با تحريك توليد lgE اضافي از پاسخ ايمني فرار مي كنند اهميت زيادي دارد. براي مثال، در جمعيت هايي كه به صورت اندميك در معرض كرم ها قرار مي گيرند، افرادي كه بالاترين مقادير lgE كل سرمي را دارند نسبت به آن هايي كه مقادير پايين تر lgE كل سرمي دارند، بعد درمان ضد كرمي سريع تر با انگل ها دوباره آلوده مي شوند. به علاوه افراد آتوپيك در چنين جمعيت هايي به طور قابل توجهي مقادير lgE كل پايين تر، غلظت lgE ضد انگلي اختصاصي بالاتر، و عفونت هاي كرمي ضعيف تري نسبت به افراد مشابه غير آتوپيك دارند. اين مشاهدات مطرح مي كنند كه ميزبانان آتوپيك از طريق تكامل پاسخ هاي اختصاصي مؤثري در برابر انگل ها كسب كرده اند، و اين كه كرم ها هم از طريق تكامل با افزايش آلرژن هايي كه پاسخ lgE پلي كلونال را تحريك مي كنند با آن مقابله مي كنند. افراد آتوپيك مؤثرترين پاسخ هاي lgE را ايجاد مي كنند، و در اصطلاح تكاملي، ممكن است اين امر جبران اثرات مضر بيماري آلرژيك را بكند. بنابراين به نظر مي رسد وضعيت آتوپيك به نفع اختصاصي در مقابل پاسخ lgE پلي كلونال باشد و بنابراين ژن هايي كه اين را تعيين مي كنند ممكن است حفظ شده باشند. با وجود اين، در غياب مواجهه محيطي با انگل ها، اين اثر بيشتر از اين كه مفيد باشد مضر است (10).

هر چند اثرات عفونت كرمي بر پاسخ هاي آلرژيك واضح نيست، برخي عوامل عفوني كه پاسخ هاي Th2 را القا مي كنند به نظر مي رسد پيشرفت اختلالات آتوپيك را افزايش دهند. براي مثال، گزارش شده عفونت با ويروس سنسيشيال تنفسي (RSV) ، بيماري آسم را هم در انسان هم در موش تشديد مي كند و ابتلا به برونشيوليت RSV در سال اول زندگي عامل خطر قوي براي پيشرفت آسم و آتوپي است هر چند مكانيسم افكتور ايمني كه از طريق آن ها عفونت هاي RSV اين اثر را القا مي كنند واضح نيست، تصور مي شود اين اثر حداقل تا حدي به واسطه القاي مستقيم پاسخ هاي Th2 در ريه توسط ويروس باشد (4 و 2).

گفتار آخر

در مجموع شواهد خوبي وجود دارد كه عفونت ها مي توانند قويا بر پيشرفت و شدت اختلالات آتوپيك اثر بگذارند (2). افزايش شيوع و شدت بيماري هاي آلرژيك كه اخيرا در كشورهاي توسعه يافته مشاهده مي شود به عدم تعادل Th1 /Th2 نسبت داده مي شود كه با كاهش مواجه با عفونت هاي باكتريايي و ويروسي متداول ايجاد مي شود، اما كاهش عفونت هاي كرمي را هم بايد در اين زمينه در نظر گرفت (10). عفونت هايي مثل سرخك، انفولانزا و سل پاسخ هاي Th1 بسيار مؤثري القا مي كنند و به نظر مي رسد يا مستقيما با مهار پيشرفت سلول Th2 اختصاصي آلرژن يا با مكانيسم هاي فعلا ناشناخته ديگر مانع پيشرفت آتوپي مي شوند. با وجود اين، اين اثر به نظر مي رسد مثل شمشير دو لبه باشد چون اگر بعد از اين كه فنوتيپ آتوپيك كاملا پيشرفت كرد اين عفونت ها رخ دهند ممكن است عملا شدت اختلالات آتوپيك راافزايش دهند. عفونت هاي كرمي پيچيدگي واكنش هاي مقابلي را كه ميانجي پيشرفت اختلالات آلرژيك هستند بيشتر روشن مي كنند. هر چند توليد IL - 4 كه كرم القا مي كند ممكن است پاسخ هاي Th2 را بر ضد آلرژن ها افزايش دهد، مكانيسم هاي افكتور آلرژيك (فعال شدن ماست سل ها با واسطه lgE ) ممكن است عملا مهار مي شود. با اين حال، پيش بيني طولاني مدت ممكن است تشديد بيماري آتوپيك در زماني باشد كه مقادير lgE پلي كلونال بعد از حذف طبيعي يا معالجه اي كرم ها كاهش مي يابد (2).

شواهد بالا به مناظره علمي منجر شده است كه از ميكروب هاي خاص يا ملكول هاي آن ها، بدون ايجاد بيماري عفوني، براي جلوگيري از آتوپي استفاده شود (7 و2). مثلا در تحقيقي كه اخيرا Isolauri و همكاران (11) انجام دادند، اثر پروبيوتيك ها را بر كنترل اگزماي آتوپيك بررسي كردند. پروبيوتيك ها كه به عنوان اجزاي غذايي ميكروبي زنده كه براي سلامتي مفيد هستند تعريف مي شوند، باكتري هاي كومانسال طبيعي ميكروفلوراي روده اي انسان سالم هستند. پروبيوتيك ها از طريق اثر بر روده تأثيرات مفيدي بر سلامت ميزبان مي گذارند. بيشترين نوعي از آن ها كه استفاده مي شود لاكتوباسيلوس ها (lactobacilli) و بيفيدوباكترياها (bifidobacteria) هستند، و بيشترين استفاده درماني ثبت شده و رايج آن ها در پيشگيري و درمان بيماري هاي اسهالي است. در اين مطالعه، اثر مصرف خوراكي Lactobacillus strain و Bifidobacterium factis GG بر شير خواراني كه علايم اگزماي آتوپيك را نشان مي دادند بررسي شد و مشخص شد كه پروبيوتيك هاي ياد شده ميزان، شدت و علايم فردي اگزماي آتوپيك رادر شير خواران كاهش مي دهند.

به علاوه پيشنهاد شده با واكسن نزدن عليه بيماري هاي كودكي، افراد كمتري ممكن است در طول زندگي شان دچار آتوپيك شوند، هر چند خطرات اين راه ممكن است از فوايدش بيشتر باشد. چنين طرح هايي ممكن است در آخر بيشتر مضر باشند تا مفيد، مگر اين كه ما بتوانيم به نحو كامل تري مكانيسم هاي افكتور ايمني را كه ميانجي پاسخ بيماري هاي عفوني و آلرژن ها هستند درك كنيم (2).

منابع

1. Cookson W., moffatt M: Asthma: an epidemic in the absence of infection Science. 1997, 275: 41 - 42.

2. Erb K.: Atopic disorders: A default pathway in the absence of infection Immunol. Today. 1999, 120: 317 - 322.

3. Bonder C., Godden D., Seaton A.: Family size, childhood infections and atopic diseases. Thorax. 1998, 53:28 - 32.

4. Folkerts G., Walzl G., Openshaw P.: Do common childhood infections teach the immune system not to be allergic Immunol. Today. 2000, 118 - 120.

5. Ponsonby A.L, Kemp A.: Asthma and early childhood infections disease. BMJ. 2001, 323: 164.

6. Farooqi S., Hopkin J.: Early childhood infection and atopic disorder. Thorax. 1998, 53: 927 - 932.

7. Matricardi P: Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological study. BMJ. 2000, 320: 412 - 417.

8. Illi S: Early childhood infections diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study. BMJ. 2001, 322: 390 - 395.

9. Jones C., Holloway J., Warner J.: Does atopic disease start in foetal life Allergy. 2000, 55:2 - 10.

10. Lynch N., Goldblatt J., Souef p.: Parasite infections and the risk of asthma and atopy. Thorax. 1999, 54: 659 - 660.

11. Isolauri E: Probiotics in the management of atopic eczema. Clin. Exp. Allergy. 2000, 30: 1604 - 1610.