درمان دارويي ترومبوز

‹‹ ديدگاه هاي نور ››

دكتر شهرام اجتماعي مهر گروه فارماكولوژي دانشكده پزشكي ـ دانشگاه علوم پزشكي تهران

خلاصه

علي رغم درمان هاي رايج ترومبوز ، بيماري هاي ترومبوآمبوليك هنوز علت اصلي مرگ در كشورهاي غربي و پيشرفته به شمار مي روند. پيشرفت هاي چند ساله اخير در درك مكانيزم هاي هموستاز در سطح ملكولي موجب گرديده كه اهداف تازه اي براي طراحي داروهاي ضد پلاكت و ضد انعقاد جديد پيش روي محققين قرار گيرد. از نمونه هاي بارز اين داروهاي جديد ، آنتاگونيست هاي اختصاصي گيرنده هاي فاكتور فون ويلبراند و يا مهار كننده هاي ترومبين ، مهار كننده هاي فاكتور X فعال و چند داروي جديد ديگر مي باشند. نكته مهم و قابل توجه اين است كه نتايج مطالعات بر روي اين عوامل جديد بسيار اميدوار كننده بوده ، به طوري كه بعضي از آن ها در مرحله سوم مطالعات باليني قرار دارند و به نظر مي رسد كه چشم انداز استفاده از اين داروهاي جديد به عنوان ضد ترومبوز بسيار خوب باشد و محققين اميدوار هستند كه اين تركيبات بتوانند به طور قابل توجهي مرگ و مير ناشي از بيماري هاي قلبي ـ عروقي و خونريزي ناخواسته پس از مصرف عوامل ضد ترومبوز را كاهش دهند.

نتايج مطالعات نشان مي دهند كه بيماري هاي ترومبوآليك علت اصلي مرگ در كشورهاي پيشرفته مي باشند. اگرچه داروهاي ضد پلاكت مرسوم و تاييد شده مثل آسپرين و تيكلوپيدين و تركيبات ضد انعقاد مانند هپارين و وارفارين اثرات سودمندي در درمان بيماري هاي ترومبوآمبوليك داشته اند ولي هنوز شيوع ضايعات ناشي از تشكيل ترومبوز و وقايع ايسكميك قلبي ـ عروقي علي رغم مصرف اين داروها بالاست ، ضمن اين كه اين تركيبات عوارض جانبي و محدوديت هاي مصرف فراوان دارند ، به طور مثال خونريزي هاي ناخواسسته از مشكلات اساسي اين داروها مي باشد. مطالعات نشان داده اند كه در بروز تنگي مجدد (Restenosis) پس از انجام اعمال جراحيي روي عروق (RvascuLarization) به دنبال مصرف داروهاي ضد پلاكت قديمي و جديد كاهش بارزي مشاهده نشده است. از ديگر مشكلاتي كه با داروهايي مثل هپارين يا وارفارين وجود دارد ضرورت انجام آزمايش زمان خونريزي و انعقاد به طور منظم مي باشد.

با توجه به مشكلات و محدوديت هاي ذكر شده و شناختي كه علم پزشكي از فيزيوپاتولوژي تشكيل لخته و فعال شدن پلاكت ها به دست آورده است روش هاي جديد در درمان ترومبوز كه احتمالا منجر به كاهش بيشتر مرگ و مير ناشي از بيماري هاي قلبي ـ عروقي و خونريزي هاي ناخواسته و كاهش نياز به پايش مداوم زمان خونريزي خواهند شد در حال ظهور و گسترش مي باشند.

پاتوفيزيولوژي ترومبوز

وقايع حاد ايسكميك شرياني ، ناشي از پاره شدن پلاكت آترواسكلروتيك و به دنبال آن تشكيل ترومبوز مسدود كننده رگ مي باشد. پاره شدن پلاك آترواسكلروتيك موجب تماس چندين عامل ترومبوژنيك ، كه در شرايط طبيعي در زير آندوتليوم رگ قرار دارند ، با سلول هاي خون مي گردد. پلاكت ها ، در اثر تداخل متقابل بين فاكتور فون ويلبراند (VWF) و گليكوپروتئين Ib در سطح پلاكت ها ، به سرعت به اين تركيبات ترومبوژنيك در محل پارگي پلاك آتروسكلروتيك مي چسبند ( اين واكنش اولين مرحله در فرآيند چسبيدن و فعال شدن پلاكت ها به شمار مي آيد ). اتصال مستقيم پلاكت ها به ماتريكس كلاژن نيز با واسطه گيرنده a2b1 ( نام ديگر آن GPIa/Iia مي باشد ) صورت مي گيرد. تحقيقات نشان داده اند كه حداقل يك گيرنده ديگر در سطح پلاكت ها وجود دارد كه به استحكام اتصال كلاژن و پلاكت كمك مي كند كه آن را GPV1 ناميده اند.

اتصال ليگاند مربوطه در سطح كلاژن به گيرنده هاي ذكر شده منجر به فعال شدن مكانيسم هاي ترانسداكشن داخل پلاكتي شده و موجب بروز مناطق متصل شونده و فيبرينوژن و يا پلاكت هاي ديگر در سطح پلاكت هاي فعال شده مي گردد مثال بارز آن بروز گيرنده GPIIb/IIIa فعال شده در سطح پلاكت ها مي باشد. در شرايط خاصي مثل تصلب شرائين يا تنگي شريان ها كه اصطلاحا shear stress در رگ افزايش مي يابد گيرنده GPIIb/IIIa مي تواند به فاكتور فون ويلبراند متصل شده و منجر به تجمع پلاكت هاي ديگر در آن محل گردد. اين تجمع منجر به تشكيل توده (plug) پلاكتي مي شود كه مسدود كننده رگ مي باشد.

فعال شدن مسيرهاي پيام رساني داخل پلاكتي منجر به تحريك توليد متابوليت اي آراشيد ونيك

اسيد و آزاد شدن ترومبوكسان A2 و ADP مي گردد. اين تركيبات نيز به تجمع پلاكت ها كمك زيادي مي كنند. از طرف ديگر بروز فاكتور بافتي (Tissue factor) در محل پاره شدن پلاك آتروسكلروتيك در كنار پلاكت هايي كه فعال شده اند مي توانند مسير تشكيل لخته خونن را تحريك و منجر به توليد سريع ترومبين شوند. ترومبين در فرآيند تشكيل لخته خون و نيز در فعال كردن پلاكت ها از جمله عوامل بسيار قوي مي باشد.

علاوه بر عوامل و مسيرهاي تحريك كننده پلاكت ها ،چندين مكانيسم مهاري در فعال شدن پلاكت ها نيز تا كنون شناسايي شده اند كه شامل آزاد شدن نيتريك اكسايد (NO) از آندوتليوم عروق و احتمالا پلاكت ها ، توليد پروستاسيكلين (PGL2) و ecto ADPase ( آنزيم هايي كه ADP را تجزيه مي كنند ) در سطح آندوتليوم مي باشد.

همان طور كه ذكر شد فاكتور بافتي آغاز كننده تشكيل لخته خون است. اين گيرنده غشايي توانايي اتصال به فاكتور VII فعال را دارد. فاكتور VII فعادل در مقادير فوق العاده كم در جريان خون در حال گردش ميباشد ، هنگامي كه فاكتور بافتي به فاكتور VII فعال متصل مي گردد كمپلكسي ايجاد ميشود كه هم توانايي فعال كردن فاكتور VII غير فعال را دارد و هم ميتواند فاكتور IX را فعال نمايد. فاكتور IX فعال پس از تشكيل كمپلكس با فاكتور VIII فعال توانايي فعال كردن فاكتور X را پيدا كرده كه فاكتور X فعال پس از اتصال به فاكتور V فعال ميتواند تشكيل لخته خون را تسريع و تشديد نمايد. به اين ترتيب كه كمپلكس فاكتور X فعال و V فعال توانايي تجزيه پروترومبين ره ترومبين را داشته و اين امر موجب تجزيه فيبرينوژن و فيبرين مي گردد. هم چنيين ترومبين ميتواند توليد خودش را هم تشديد نمايد كه اين عمل از طريق اعمال فيدبك بر روي فعال شدن فاكتور XI/ VIII/V صورت مي گيرد.

تشكيل لخته خون تحت كنترل چندين مكانيسم تنظيمي مثل تداخل متقابل هپارين و آنتيي ترومبين ، مهار كننده مسير فاكتور بافتي (TEPI) ، پروتئين C فعال شده و سيستم هاي تجزيه كننده فيبرين (فيبرينوليتيك) قرار دارد.

آنتي ترومبين عاملي است كه توانايي غير فعال كردن فاكتور X ، ترومبين و ديگر سرين پروتئازها را دارد. اين واكنش يك روند نسبتا آهسته است كه توسط اتصال هپارين به آنتي ترومبين از طريق يك توالي پنتاساكاريدي موجود در ملكول هپارين تسريع مي گردد. اتصال هپارين به آنتي ترومبين موجب تغيير كانفورميشن در ساختمان آنتي ترومبين شده و خاصيت مهاري آنتي ترومبين بر روي فاكتور فعال و ترومبين افزايش مي يابد.

مهار كننده مسير فاكتور بافتي (TFPI) نيز طي دو مرحله اثر كمپلكس فاكتور VII فعال و فاكتور بافتي را در فرآيند تشكيل لخته مهار مي كند. در ابتدا TFPI با فاكتور X فعال ايجاد كرده و سپس ايين كمپلكس فاكتور VII فعال را تجزيه مي نمايد. TFPI به طور عمده به آندوتليوم عروق متصل است ولي مقدار كمي از آن به همراه ليپوپروتئين ها و يا به صورت آزاد در جريان خون در حال گردش مي باشد.

از ديگر تركيبات مهار كننده تشكيل لخته ، پروتئين C فعال مي باشد. اين پروتئين كه وابسته به ويتامين K مي باشد توسط ترومبين از يك پيش ساز به پروتئين C شكسته مي شود. اين عمل در حضور ترومبو مدولين ، كه به آندوتليوم عروق متصل است ، صورت مي گيرد. به بيان ديگر ترومبو مدولين به وسيله يك تغيير كانفورميشن ، ترومبين را از يك تركيب پروكواگولان به يك مهار كننده لخته شدن خون تبديل مي كند. پروتيئن C فعال شده ، به همراه كوفاكتور S فاكتور VIII فعال و فاكتور V فعال را تجزيه و فرآيند تشكيل لخته را از دو محل مهم يعني كمپلكس تجزيه كننده فاكتور X و كمپلكس هاي پروترومبيناز مهار مي كند.

فيبرينوليز توسط فعال كنندگان پلاسمينوژن آغاز مي گردد. اين تركيبات موجب تبديل پلاسمينوژن به پلاسمين مي شوند. سيستم فيبرينوليتيك توسط مهار كننده اختصاصي تركيبات فعال كننده پلاسمينوژن توسط a2 - antiplamin كه فعاليت پلاسمين را مهار مي كند ، تنظيم مي شود .

با توجه به اين مرور مختصر در زمينه سيستم هاي فعال كننده و مهاري ترومبوز مشخص است كه به دليل تعدد عوامل دخيل در آن ارتباط متقابل اين عوامل با هم سيستم از پيچيدگي خاصي برخوردار است. شناسايي ايين عوامل در چند ساله اخير باعث گرديده كه اهداف جديدي براي ساخت داروهاي ضد ترومبوز مد نظر قرار گيرد كه دستجات مهم آن ها در اين نوشته مرور

خواهد گرديد.

1. مهار تداخل متقابل VWF و GP lp

همان طور كه ذكر شد اتصال VWF به GP lp اولين واكنش براي چسبيدن پلاكت ها به محل پاره شدن پلاك آترواسكلروتيك مي باشد. دو راه براي مهار انتخابي اين فرآيند تا كنون مطرح گرديده است. روش اول استفاده از آنتي بادي هاي مونوكلونال بر ضد GP Lb است. مطالعات اوليه با اين آنتي بادي ها در خوكچه هندي انجام شده و هم اكنون آنتي بادي هاي ضد GP Lb پلاكتهاي انساني نيز ساخته شده است كه در حال بررسي مي باشند. اخيرا بخش متصل شونده به آنتي ژن در اين آنتي بادي ها جدا شده و در مدل هاي حيواني كه ترومبوز در آنها ايجاد شده است مورد آزمايش قرار گرفته است. اين تركيبات در جلوگيري از ترومبوز موثر بودده و پيشنهاد مصرف آن ها در انسان ارائه گرديده است.

نكته قابل توجه اين است كه آنتي بادي ها زمان خونريزي را به طور خفيف افزايش مي دهند. روش دوم توليد تركيباتي شبيه به VWF با استفاده از تكنيك نوتركيبي است. اين تركيبات طوري طراحي شده اند كه فقط در يك اسيد آمينه موتاسيون پيدا كرده اند و بر اساس بخشي از ملكول VWF ساخته شده اند و بر اساس بخشي از ملكول VWF ساخته شده اند كه به GP IB متصل مي گردد. در مدل هاي حيواني اين عوامل موثر بوده و نتايج نشان مي دهند كه زمان خونريزي در مقاديري كه اثرات ضد ترومبوز بروز مي كند به مقدار كمي افزايش مي يابد. البته بايد توجه داشت كه اين عوامل تنها زمان بروز ترومبوز را به تاخير مي اندازد ولي آن را كاملا مهار نمي كنند.

2. مهار تداخل متقابل پلاكت و كلاژن

بافت كلاژن در زير آندوتليوم ، جدا از اين كه به صورت يك داربست به VWF متصل مي شود ، به صورت يك سطح ترومبوژنييك حداقل توانايي اتصال به دو گيرنده در سطح پلاكت ها را دارد (GP V1 / a2 b1) ضمن اينكه كليد آغاز چسبيدن پلاكت ها به محل پاره شدن پلاك آتروسكلرتيك و فعال شدن پلاكت ها و ترشح تركيبات متعدد و بروز گيرنده هاي GPII b/III a را در سطح پلاكت

ها مي زند. تاكنون روش هاي متعددي براي تعديل تداخل متقابل بين پلاكت ها و كلاژن پيشنهاد گرديده است. مثلا از بزاق بعضي حشرات پروتئين هايي تخليص شده است كه چسبيدن و تجمع پلاكتي ناشي از كلاژن را مهار مي كنند و حتي تعدادي از آن ها كلون شده اند. پروتئين هايي به نام r LAPP يا Calin در زالو شناسايي شده و سپس به صورت نوتركيب ساخته شده اند كه تواناي مهار چسبيدن و تجمع پلاكتي دارند و يا پروتئين هاي ديگري به نام pallidipin و moubatin كه به طور انتخابي تجمع پلاكتي را مهار مي كنند بدون اين كه در چسبيدن پلاكت ها به رگ تداخلي داشته باشند. مشخص شده كه calin و LAPP روي محل اتصال VEF و GPI a/II a -I در سطح كلاژن عمل كرده ولي pallidipin به محل اتصال GPI a/ II a GPV1 متصل مي شود.

يك روش ديگر كه به طور تئوريك مطرح است مهار گيرنده GPV1 است. اين گيرنده عامل شروع كننده مسيرهاي سيگنالينگ داخل پلاكتي است ، همچنين به چسبيدن پلاكت ها به رگ و پروكواگولان شدن سطح آنها كمك مي كند. ژن GPV1 كلون شده و سكانس اسيدهاي آمينه اش مشخص گرديده است. مهار اين گيرنده در پلاكت با آنتي بادي منوكلونال انجام شده و نتايج نشانگر مهار ترومبوز طولاني با افزايش متوسط در زمان خونريزي بوده است. به نظر مي رسد با مهار اتصال GPV1 روي كلاژن نيز به سادگس بتوان اثرات ضد ترومبوز خوبي به دست آورد.

3. مهار انتخابي اثر ترومبين در فعال كردن پلاكت ها

ترومبين از طريق گيرنده هايي كه اصطلاحا protease activated receptors ( PAR) ناميده مي شوند قادر است پلاكت ها زا فعال كند. اين گيرنده ها اهداف مناسبي براي طراحي داروهاي ضد ترومبوز هستند. ديده شده كه آنتي بادي هاي پلي كلونال بر عليه قسمت N ـ ترمينال گيرنده هاي PAR1 علاوه بر داشتن اثرات ضد ترومبوز ، تغييري بر روي زمان خونريزي ايجاد نكرده و اگر ايجاد كنند بسيار خفيف است.

اخيرا آنتاگونيست هاييي با اقتباس از ساختمان PAR1 طراحي شده است كه بدون دخالت در اثر ترومبين در فرآيند تشكيل لخته قادر به مهار فعال شدن پلاكت ها توسط ترومبين هستند. هر چند
آنتاگونيست هاي گيرنده نوع 4 (PAR4) اثرات بهتري داشته اند.

از ديگر روش هايي كه براي مهار عملكرد پلاكتي ابداع گرديده همراه كردن نيتريك اكسايد به عنوان يك تركيب ضد ترومبوز آندوژن ، با تركيباتي مثل آسپرين است. نيتروآسپرين فرمولاسيوني از استيل ساليسيك اسيد است كه يك قسمت آزاد كننده NO دارد و مي تواند NO را به آهستگي آزاد كند. در مطالعات in vitro مدل هاي تجربي اين فرمولاسيون نسبت به آسپرين در جلوگيري از ترومبوز ارجحيت دارد. نيترو آسپرين هم اكنون در فاز يك مطالعات باليني است. در مدل هاي حيواني اين دارو از گرفتگي مجدد عروق جلوگيري نموده لذا ممكن است براي درمان طولاني مدت در بيماراني كه تحت اعمال جراحي BY pass يا آنژيوپلاستي قرار گرفته اند مورد مصرف قرار گيرد.

همراه كردن گروه هاي آزادكننده NO با تركيبات ضد پلاكت ديگر مثل آنتاگونيست هاي GPII a/III a يا انتاگونيست GP lb موجب مي شود كه NO در محلي كه به آن نياز وجود دارد آزاد شود.

مهار اثرات ADP بر روي پلاكت ها به عنوان يك استراتژي ديگر در درمان ترومبوز مطرح است. ADP با اثر بر روي دو نوع گيرنده P2Y1 P2Y12 موجب القاء تجمع پلاكتي و ترومبوز مي شود ضمن اين كه ADP به عنوان مدولاتور اصلي در فعال كردن پلاكت ها مطرح است. تجويز داخل وريدي آنتاگونيست P2Y12 در مدل هاي تجربي و دواطلبان سالم مورد ارزيابي قرار گرفته است. نتايج مطالعات فاز اا در بيماراني كه آنژين ناپايدار به همراه انفاركتوس non - Qwave داشته اند و يا تحت عمل جراحي عروق كرونري قرار گرفته اند بسيار خوب بوده است. در مقايسه با آنتاگونيست هاي GP II b/III a ، اين داروها زمان خونريزي را كمتر طولاني ميي كنند. هم چنين نسبت به thienopyridine ها ( مثل تيكلوپيدين ) آنتاگونيست هاي P2Y12 دو مزيت دارند . اول اين كه زمان شروع اثر آن ها سريع تر است و نيز امكان آنتاگونيسم كامل گيرنده ADP با اين تركيبات فراهم است. مطالعات در مدل هاي تجربي نشان داده اند كه براي اثرات ضد ترومبوز مهار كامل گيرنده هاي ADP ضروري است.

4. مهار انعقاد خون با عوامل ضد انعقاد جديد

مهار كننده هاي مسير فاكتور بافتي ـ فاكتور VII فعال

براي مهار مسير فاكتور بافتي ـ فاكتور VII فعال چند استراتژي فارماكولوژيك وجود دارد.

1. مهار كننده هاي اختصاصي فاكتور بافتي

2. مهار كننده هاي فاكتور VII فعال

3. مهار كننده هايي كه هدف آن ها كمپلكس فاكتور بافتيي ـ فاكتور VII فعال است.

در مدل هاي حيواني فعاليت انعقاد خون كه توسط E.coli تحريك شده بود توسط آنتي بادي هاي ضد فاكتور بافتي به خوبي مهار گرديده است. اخيرا آنالوگ هاي پپتيدي از روي فاكتور بافتي ساخته شده و يا يك نوع فاكتور بافتي محلول كه فعاليتش كاهش يافته طراحي گرديده است كه به صورت رقابتي اثر فاكتور بفتي را آنتاگونيزه مي كند. براي مهار فاكتور VII فعال نيز تركيبي ططراحي شده است كه ساختمان شبيه فاكتور VII دارد ولي جايگاه فعالش مهار شده اسست ايين تركيب در اتصال به فاكتور VII فعال رقابت مي كند.

مهار كننده هاي كمپلكس فاكتور بافتي ـ فاكتور VII فعال بسيار مورد مطالعه قرار گرفته اند و حتي بعضي از آن ها در انسان مورد ارزيابي واقع شده اند. اين مهاركننده ها شامل TFPI ( به عنوان ييك ضد انعقاد طبيعي ) و يك پروتئين به دست آمده از نماتودها و چندين مهار كننده صناعي مي باشند. TFPI و in vivo به تكه هاي كوچك تر شكسته شده و نيمه عمر كوتاهي دارد. مروزه اشكال نوتركيب اين پروتئين در دسترس است كه در فاز ااا مطالعات باليني قرار دارد. پروتيئن گرفته شده از نماتودها به شكل نوتركيب ساخته شده به نام r (NAPC2) كه توانايي اتصال به منطقه غير كاتالييك فاكتور X را داشته و نيز فاكتور VII فعال را در كمپلكس فاكتور بافتي ـ فاكتور VII فعال مهار مي كند. نيمه عمر طولاني r NAPC2 پس از تزيرق زير جلدي امكان مصرف يك روز در ميان آن را فراهم مي آورد. R NAPC2 در مرحله اا مطالعات در زمينه جلوگيري از ترومبو آمبوليسم وريدي در بيماراني كه تحت عمل جراحي تعويض كامل مفاصل زانوها قرار مي گيرند مي باشد. يك دوز mg/kg 3 در طول يك ساعت پس از عمل جراحي منجر به كاهش ترومبوز وريدهاي عمقي بدون افزايش ميزان خونريزي گرديده است. در حال حاضر چندين مهار كننده صناعيي نسبتا كوچك براي مهار فاكتور VII فعال در كمپلكسس فاكتور بافتي ـ فاكتور VII فعال براي استفاده از راه خوراكي در حال ساخت مي باشد.

5.مهار كننده هاي انتخابي فاكتور X فعال

فاكتور X در مسير انعقاد خون نقش مركزي دارد ، بنابراين براي درمان ضد ترومبوز يك هدف مهم به شمار مي آيد. مهار كننده هاي فاكتور X فعال را ميتوان به دو دسته مستقيم ، كه مستقيما به فاكتور X فعال متصل ميشوند و غير مستقيم ، كه مانند پنتاساكاريد به آنتي ترومبين متصل شده و سپس فاكتور X فعال را غير فعال مي كند تقسيم بندي نمود. مهار كننده هاي مستقيم هم فاكتور X فعال آزاد و هم فاكتور X موجود در كمپلكس پروترومبيناز را غير فعال مي كنند در حالي كه تركيبات غير مستقيم عمل كننده فقط فعاليت فاكتور X فعال آزاد را مهار مي كنند.

مهار كننده هاي مستقيم شامل (Tick TAP , anticoagulant peptide) آنتي ستاتين ، لفاكسين (Lefaxin) و چند تركيب صناعي مثل DX 9065, YM60828 و SK549 مي باشد. TAP و آنتي ستاتيين پلي پپتيدهاي اختصاصي مهار كننده X a هستند كه از كنه اي به نام Orithodoros و يك زالو به نام Hementeria officinalis به ترتيب گرفته مي شوند و هم اكنون به صورت نوتركيب در دسترس هسستند. لفاكسين ملكول كوچك تري است كه از يك زالو به نام Hementeria depressa گرفته شده و عمل آن نيز در جلوگيري از تشكيل لخته برگشت پذير است.

پنتاساكاريد يك تركيب صناعي است كه كوچك ترين ملكول شبيه به هپارين است وليي خاصيت ضد ترومبوز خود را حفظ كرده است. اين تركيب پس از تزريق زير جلدي فراهمي زيستي كامل داشته و نيمه عمر پلاسمايي آن حدود 14 ساعت است. فاز اا و ااا مطالعات باليني اين تركيب رد شرايط مختلف باليني در حال انجام است. نتايج اين مطالعات تا كنون نشانگر جلوگيري از ترومبوز آمبوليسم وريدي بعد از جراحي هاي وسيع اورتوپدي بوده بطوري كه حتي نسبت به enoxaparin نيز ارجحيت دارد چون ميزان ترومبوز وريدي با پنتاساكاريد 50 درصد كمتر است هر چند خونريزي هاي ناخواسته يك درصد بيشتر بوده كه البته خونريزي ها مهم و بحراني نبوده است.

6.مهار كننده هاي انتخابي برومبين

عوامل آنتي ترومبين موجب غير فعال شدن ترومبين به طور غير مستقيم ، مثل هپارين يا هپارين كوفاكتور اا و يا به طور مستقيم از طريق اتصال به ترومبين و جلوگيري از تداخل با سوبستراهايش عمل مي كنند.

مهار كننده هاي غير مستقيم مي توانند انتخابي عمل كنند مثل درماتان سولفات و يا غير انتخابي باشند مثل هپارين و هپارين با وزن ملكولي پايين ، درماتان سولفات در پيشگيري از ترومبوآمبوليسم وريدي در بيماراني كه اعمال جراحي اورتوپدي وسيع داشته اند يا جراحي سرطان انجام داده اند با نتايج خوبي ارزيابي گرديده است. اخيرا توجه محققين بر روي سيستم دارو رسانيي كه بتواند به وسيله آن هپارين را به شكل خوراكي ارائه كنند متمركز شده است. استفاده از آمينواسيدهاي صناعي مثل (SNAC) sodium N- [8(2- hydroxibenzoyl) amino] caprylat و يا مشتقاتش براي تسهيل جذب دارو رساني است. اين گروه از داروها در فاز ا و اا مطالعات نتايج خوبي داشته اند.

مهار كننده هاي مستقيم شامل مهار كننده هاي طبيعي ، مهار كننده هاي غير كووالان كه با جايگاه فعال ترومبين واكنش مي دهند و مهار كننده هاي كووالان مي باشند.

مهار كننده هاي مستقيم طبيعي شامل هيرودين و اجزاء نيمه صناعي آن مثل هيرولوگ (bivalirudin) قرار گرفته اند ، هر چند فقط هيرودين و هيرولوگ در انسان مورد ارزيابي قرار گرفته اند. مهار كننده هاي غير كووالان ترومبين ملكول هاي كوچكي هستند كه به طور رقابتي به جايگاه فعال ترومبين متصل مي شوند. سر دسته اين گروه از مهار كننده Argatroban مي باشد كه در بيماران مبتلا به آنژين صدري ناپايدار مورد ارزيابي قرار گرفته است و در حال حاضر براي درمان ترومبوآمبواليسم وريدي همراه با ترومبوسايتوپني ناشي از هپارين مورد تاييد قرار گرفته است. داروهاي ديگري از اين گروه شامل Inogatran , Napsagatran , Ximelsgatran , Melagatran ( پيش داروي خوراكي از Melagatran ) مي باشند كه هم اكنون در فاز اا مطالعات باليني قرار دارند. در مورد ملاگاتران و زيملاگاتران اين مطالعات براي جلوگيري از ترومبوز پس از جراحي هاي وسيع اورتوپدي و فيبريلاسون دهليزي كامل شده است. اين نتايج نشان مي دهند كه مصرف زير جلدي ملاگاتران به تعداد 3 ميلي گرم بسيار موثرتر از دلتاپرين است و به خوبي ترومبوآمبوليسم وريدي در جراحي هاي اورتوپدي را پيش گيري مي كند. مطالعه فاز ااا كارآزمايي باليني براي اين داروها در حال حاضر طرح ريزي مي باشد.

7. پروتئين C فعال شده و ترومبومدولين محلول

اثرات ضد ترومبوز پس از مصرف داخل وريدي پروتئين C فعال شده در مدل هاي تجربي ترومبوز شريان كرونري به اثبات رسيده است و نكته جالب توجه اين است كه پروتئين C فعال شده در عين داشتن اثرات ضد ترومبوز تغييرات مختصري در زمان انعقاد و خونريزي ايجاد مي كند. در مدل هاي تجربي پروتئن C فعال شده نسبت به هپارين ارجحيت دارد. در بيماراني كه دچار اين پروتئين هستند مصرف آن در درمان ترومبوز وريدي هاي عمقي و آمبولي ريوي موثر است. در يك كارآزمايي باليني وسيع در 1690 بيمار مبتلا به سپسيس (Sepsis) شديد و فعال شدن وسيع سيستم انعقادي ، مصرف پروتئين C فعال شده نوتركيب ميزان مطلق و مسبي مرگ را به ترتيب 6و20 درصد كاهش داده است. البته نتايج بايد در شرايط باليني ديگر هم تاييد شوند.

ترومبومدولين از لحاظ نسبت به پروتئين C فعال شده ارجحيت دارد زيرا اين تركيب فقط پروتئين C درون زا را در محلي كه ترومبوز در حال تشكيل است فعال مي كند. اشكال متننوعي از بخش N ـ ترمينال ترومبومدولين كه شامل بخش خارج سلولي و محلول ترومبومدولين است كلون شده است. اين تركيبات به صورت وريدي قابل مصرف هستند. ارزيابي ها يموفق نشان داده است كه براي بروز اثر نياز به فعال كردن پروتئين C دارد. ترومبومدولين محلول در فاز اا مطالعات انساني در بيماراني كه DIC دارند مورد ارزيابي قرار گرفته است. در مورد درمان ترومبوز وريدهاي عمقي پس از جراحي نيز مطالعات فاز ااا باليني كامل گرديده است و نتايج خوبي از اين مطالعات به دست آمده است. نيمه عمر طولاني اين دارو پس از مصرف زير جلدي به صورت دو بار در هفته را امكان پذير مي نمايد و اين يك حسن براي اين تركيب محسوب مي شود.

در پايان بايد گفت كه با توجه به نتايج تحقيقاتي كه روي درمان هاي جديد ضد ترومبوز انجام شده كه بخشي از آن ها در اين مقال مرور گرديد ، پيشرفت هاي چشم گيري در اين زمينه در چند سال آينده پيش بيني مي شود و بايد گفت كه در حال حاضر ، محققيني كه در اين زمينه داروهاي ضد ترومبوز فعاليت مي كنند لحظات مهيجي را تجربه مي كنند.

منابع

1. mURRAY / c.j. et al. Mortality by cause eight regions of world : global of disease study.Lancet. 1997 : 349 / 1269 - 1276.

2.Gresele p. Angnelli G.Novel approaches to the treatment of thrombosis. Trends in pharmacological sciences. 2002 ; 23 : 25 - 32.